医药生物行业研究：武田TYK2I达到银屑关2B期终点 有望挑战SOTYKTU

　　事件：近日，武田 宣布高选择性口服TYK2 抑制剂TAK-279 治疗活动性银屑病关节炎Ph2b 研究达到主要终点，与安慰剂相比，每日一次接受 TAK-279 治疗的患者在第12 周时疾病体征和症状改善至少20%（ACR20）的比例显著增加。

    　　点评：

    　　武田重金收购的TYK2 抑制剂TAK-279 显示出在银屑治疗中的潜力，公司计划启动临床3 期研究。TAK-279 是一款高选择性口服变构TYK2 抑制剂,武田2022 年12 月花重金（首付款40 亿美元，里程碑付款20 亿美元）收购Nimbus 全资子公司获得。2023 年3 月，武田宣布TAK-279 治疗中重度斑块银屑病的Ph2b 的积极数据，与安慰剂组（6%）相比，5mg/15mg/30mg 剂量组达到PASI 75（银屑病面积和严重程度指数 (PASI) 评分较基线至少提高75%）的患者比例分别为44%/68%/67%，达到研究的主要终点。近期，武田再次宣布TAK-279治疗活动性银屑病关节炎的Ph2b 取得积极的顶线结果，与安慰剂相比，每日一次接受 TAK-279 治疗的患者ACR20 的比例显著增加，且安全耐受性良好，具体临床数据将在医学会议上公布。基于以上研究的积极结果，武田计划展开TAK-279 治疗银屑病的临床三期研究。

    　　TYK2 属于JAK 家族，靶向TYK2 JH2 实现有效性同时，避免现有JAK 抑制剂的副作用，Deucravacitinib（商品名Sotyktu）是首个获批产品。TYK2 是 Janus 激酶 (JAK) 家族的成员，JAK 的一个典型特征是拥有相似的激酶结构域(JH1)和假激酶结构域(JH2)。不同JAK的JH1 具有高度的同源性，目前FDA 批准的JAK 抑制剂均为和JH1结合，安全性不佳，托法替布、巴瑞替尼和乌帕替尼被FDA 黑框警告。因此，可通过高选择性与TYK2 JH2 结合，实现有效性和安全性。

    　　BMS 的Deucravacitinib 于2022 年9 月被FDA 批准用于银屑病治疗，这是首款上市的TYK2 抑制剂。Deucravacitinib 的两项Ph3 临床试验中，每日一次6mg 给药，第12 周后，分别有53%和58%的银屑病患者到达了PASI 75。Ph2 研究显示，每日一次6mg/12mg 给药,第16 周时，52.9%/62.7%患者达到ACR20。安全性方面，Deucravacitinib 安全性良好，没有表现出任何与 JAK 类似的对肝功能障碍、贫血、血小板计数异常或胆固醇水平的急性影响。BMS 预测该药将在2029 年为公司带来40 亿美元的营收。

    　　TAK-279 本质是对Deucravacitinib 的Fast Follow，通过计算机技术进行药物开发，实现更高的选择性。2009 年Nimbus 成立，根据已建立的遗传和/或临床验证、蛋白质结构的可用性、薛定谔计算平台的适用性以及未满足的临床需求，确定药物靶点。2017 年，Nimbus 确定TYK2 JH1 结构域的开发候选药物的同时，BMS 发表论文证明可以通过靶向JH2 结构域实现高选择性 TYK2 抑制剂。于是Nimbus 立刻调整方向，使用薛定谔的自由能扰动（FEP+）技术对超过1.3 万种化合物进行了计算评估，最终产生TAK-279。临床前研究显示，TAK-279和Deucravacitinib 与TYK2-JH2 结合的Kd 值分别为0.0034nM、0.0045nM，与JAK1-JH2 结合的Kd 值分别为500nM 和0.49nM。

    　　国内针对TKY2 靶点的开发，诺诚健华进度较快。国内创新药企中，诺诚健华和百济神州对TKY2 靶点有布局。诺诚健华的两款产品ICP-332 和ICP-488，分别针对TKY2 JH1 和JH2。 ICP-332 用于特异性皮炎的临床处于II 阶段，预计2023 年9 月完成入组，2023 年底数据读出。ICP-488 用于银屑病的临床处于I 期阶段，预计PoC 数据将于2023年年底读出，II 期临床研究目前正在准备中。百济神州的BGB-23339靶向TYK2 JH2 结构域，处于Ph1 阶段。

    　　风险提示：新药研发及上市不及预期；政策推进超预期；市场竞争加剧风险。