创新药周报:BEPIROVIRSEN单药实现HBSAG清除 乙肝功能性治愈曙光乍现

类别:行业 机构:华创证券有限责任公司 研究员:刘浩 日期:2022-07-04

慢性乙肝在全球感染人数众多,与肝癌风险提升密切相关

    乙肝(慢性乙型病毒性肝炎,CHB)是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的一种传染病。全球乙肝病毒携带者约2.96亿人(WHO),国内乙肝携带者约8000万左右。

    乙肝早期多数无症状,随着疾病进展会逐渐出现肝炎、肝纤维化乃至肝癌。

    乙肝治疗难点在于病毒凭借cccDNA持续产生病毒蛋白HBV通过低亲和力受体(如硫酸乙酰肝素、蛋白多糖等),黏附到肝细胞表面,再通过大包膜蛋白的preS1区与病毒受体结合,介导细胞对病毒的内吞作用,病毒基因组rcDNA被释放入细胞核。

    在细胞核内,rcDNA可能通过细胞的DNA复制机制转化成共价闭合环状DNA(cccDNA)。cccDNA有高度的稳定性,在细胞核内可以维持数月至数年,是抗病毒治疗结束后病毒反弹的根本原因,因此清除cccDNA对根治乙型肝炎具有决定性意义。

    病毒利用cccDNA转录出多个不同大小的mRNA,其中3.5kb为前基因组RNA(pgRNA),可反转录出基因组DNA并作为编码病毒核心蛋白和聚合酶蛋白的模板,装配好的病毒以出芽方式分泌出宿主细胞而完成复制周期。

    现有药物对乙肝功能性治愈疗效有限

    目前仍然没有药物能够完全治愈乙肝。常用的核苷类药物(NA,恩替卡韦、替诺福韦等)需要终身服药且只能抑制HBV DNA复制,从而缓解炎症活动性。

    对乙肝病毒表面抗原(HBsAg)、乙肝整合DNA(intDNA)均无作用,更无法清除肝细胞核内的乙肝cccDNA,停药后cccDNA又重新成为病毒复制模板。

    在无法彻底治愈乙肝的情况下,当前临床上首先追求实现乙肝的功能性治愈(Functional cure),也即HBsAg和HBV DNA持续检测不到、HBeAg阴转、伴或不伴HBsAg血清学转换,从而实现肝脏炎症和组织病理学改善、降低终末期肝病包括肝癌发生率。

    从指标上看,与部分治愈相比,HBsAg清除(定义为HBsAg<0.05 IU/mL)成为乙肝功能性治愈的核心。HBsAg会影响患者的免疫功能,导致肝细胞坏死和炎症,从而引发肝硬化乃至肝癌。数据显示,越早实现HBsAg清除,肝癌发生风险越低。

    现有药物经过2-5年的长期治疗后,只有很低比例的患者能够达到HBsAg转阴和停药。其中,长效干扰素是乙肝功能性治愈的首选药,但其副作用大、要求患者年龄60岁以下且没有基础疾病,临床价值有限。

    小核酸药物能够高效降低HBsAg水平

    乙肝病毒基因组cccDNA能够转录多个不同长度的RNA,并翻译为多种病毒蛋白,其中DR1和DR2两个片段在多个转录本中相同。因此针对该区域设计的小核酸药物可直接作用于病毒转录产生的所有mRNA,并同时诱导其降解,在病毒蛋白产生前发挥抑制作用。而经GalNAc修饰后,小核酸药物能够被高效递送至肝脏组织,安全性和耐受性良好。

    近期,多款小核酸候选药物在临床II期中表现出了强大的降低HBsAg的能力。Vir Biotechnology的VIR-2218联合干扰素可清除HBsAg,强生的JNJ-3989降低HBsAg数据优异。此外还有多款其他小核酸药物产品临床进行中。

    Bepirovirsen单药实现HBsAg转阴

    2022年6月25日,GSK在欧洲肝脏研究协会年会EASL 2022上公布了Bepirovirsen治疗慢性乙肝的临床Iib期试验B-Clear的中期分析积极数据。

    Bepirovirsen (BPV; GSK3228836) 是GSK与Ionis联合开发的未经GalNAc修饰ASO药物。2020年8月公布的IIa期临床结果显示,在300 mg剂量组中经NA治疗和未经NA治疗的患者中均观察到HBsAg降低。治疗29天后NA经治的4名患者中HBsAg水平平均降低2.51 log10 IU/mL,而安慰剂组仅降低0.01。在未经NA治疗的12名患者中,HBsAg水平平均降低1.56 log10 IU/ml。三项IIb期临床分别在2020年7月、10月和2021年1月公示启动。

    B-Clear招募接受稳定NA治疗或未接受NA治疗的慢性乙型肝炎患者,评估使用bepirvirsen治疗12或24周的疗效和安全性。主要终点是达到HBsAg<LLOQ, HBVDNA<LLOQ且无需挽救治疗维持24周的患者比例。该研究由两个平行队列组成,每个组的患者被随机分配到4个治疗组中,每周用药,loading dose(LD)在第4天和第11天给药。

    中期分析结果显示,接受NA治疗的患者(n=227)中,接受300 mg Bepirovirsen的68名患者在治疗24周后有28%的患者达到HBsAg < LLOQ且HBV DNA < LLOQ的主要终点。未接受NA治疗的患者(n=230)中则有29%的患者达到此主要终点,目前正在后续随访中评估疗效的持久性。

    安全性方面,在接受NA治疗的患者和未接受NA治疗的患者中,观察到治疗相关严重不良事件(SAE) 的比例分别为小于1%和1%,所有SAE在两组中报告的比例为3%和4%,不同治疗组的不良事件均无临床意义的差异。

    GSK和Ionis计划于2023年上半年开展Bepirovirsen单药治疗慢性乙肝的临床III期试验。

    VIR-2218单药降低HBsAg,多个combo推进

    VIR-2218是Alnylam和Vir Biotechnology公司合作研发的siRNA药物,腾盛博药拥有VIR-2218在大中华区开发及商业化权益。VIR-2218经GalNAc修饰,靶向乙肝病毒高度保守的DR2区,能够降解多种HBV RNA,抑制所有HBV蛋白的产生,包括HBV表面抗原(小、中及大S抗原)、核心相关蛋白、X蛋白及聚合酶。

    2021年6月欧洲肝病研究学会年会上,Vir公布了VIR-2218单药治疗乙肝的临床I/II期试验结果。VIR-2218试验组共招募24位没有严重肝纤维化或肝硬化的慢性乙肝患者,其中18人HBeAg阴性,6人HBeAg阳性,分为20mg、50mg、100mg和200mg四个剂量组,在治疗的第1天和第29天分别经皮下注射一剂VIR-2218。48周的随访结果显示,患者的HBsAg水平发生剂量依赖性下降,其中71%的患者HBsAg水平降低超过1 log10。在100mg和200mg组的12位患者中,有4人的HBsAg水平降低到100 IU/mL以下并持续48周。没有患者达到HBsAg清除。安全性方面,出现1例3级AE,治疗相关的不良反应5例,总体安全性良好。

    2022年6月25日,Vir在EASL年会上更新了VIR-2218 2剂和6剂方案的最新结果,两种治疗方案中所有受试者的HBsAg降低均>1 log10 IU/mL。6剂方案HBsAg降低幅度和持久性优于2剂方案,其中6剂方案组中73%的受试者在最后一次给药40周后仍维持HBsAg降低1 log10 IU/mL。两种给药方案在安全性或耐受性方面没有明显差异。没有报告严重的不良事件,也没有受试者停止治疗。

    VIR-2218和VIR-3434联合治疗慢性乙肝处于临床II期阶段

    EASL 2022年会上,Vir还公布了VIR-3434相关临床试验的数据,VIR-3434是其研发的HBsAg单克隆抗体,通过皮下给药。

    安慰剂对照、单次递增剂量临床I期试验评估了单次递增剂量VIR-3434(6 mg、18 mg 、75 mg或300 mg)在24名HBeAg-乙肝患者中的安全性、耐受性和抗病毒活性。结果显示大多数参与者在给药后一到三天内HBsAg较基线降低>1 log10 IU/mL,在300 mg组中HBsAg降低幅度最大也最持久。VIR-3434耐受性良好。报告的所有AE均为1级或2级。

    当前正在开展VIR-2218和VIR-3434联合用药的临床II期试验MARCH,以评估联用方案的疗效和安全性,其中PartA的初步数据显示,在使用VIR-2218后加入VIR-3434能够进一步降低HBsAg水平。

    VIR-2218联合干扰素展现清除HBsAg潜力

    AASLD 2021上,Vir公布了VIR-2218与PEG-IFN-α联用的临床II期试验初步结果。研究包含4个队列:队列1为VIR-2218每4周一次,共给药6次;队列2为VIR-2218每4周一次,共给药6次,在第12周的时候加用每周一次PEG-IFN-α,经12周的联合用药后,受试者接受VIR-2218单药治疗;队列3为VIR-2218每4周药一次,共给药6次,同时给药PEG-IFN-α每周一次,持续24周。队列4为VIR-2218每4周药一次,共给药6次,同时给药PEG-IFN-α每周一次,持续48周(患者在连续2次随访达到HBsAg清除后停用PEG-IFN-α)。其中VIR-2218每次皮下注射200 mg,PEG-IFN-α每次皮下注射180 μg。

    有效性方面,四个队列中的患者HBsAg相比基线分别平均降低1.89、2.03、2.55和2.30 log10 IU/mL。在全部四个队列中,随访时间24周的患者中实现HBsAg<100 IU/mL的比例为92%(48/52),实现HBsAg≤10 IU/mL的患者比例分别为13.3%、20.0%、38.5%和55.6%。队列2、3、4各有1名患者实现HBsAg清除。

    安全性方面,大部分治疗相关不良反应为1-2级,队列3和4分别出现2例和1例3级治疗相关不良反应。

    腾盛博药:VIR-2218联合治疗性疫苗,探索乙肝治愈新机制

    除前文所述的VIR-2218临床试验之外,腾盛博药还与Vir合作开展了VIR-2218联合BRII-179(VBI-2610)治疗慢性乙肝的临床试验,当前正处于II期阶段,于2021年4月完成首例患者给药,目前已经完成患者招募,预计将于2022年第四季度公布顶线数据。

    BRII-179是一种基于重组蛋白的治疗性疫苗,含有与VBI第三代预防性疫苗Sci-B-Vac疫苗所用的相同重组蛋白成分及不同的铝佐剂。由所有三种HBV表面抗原(PreS1、PreS2及S)组成,并且具有强力T细胞和B细胞佐剂,有望突破针对HBV的免疫耐受,实现慢性乙肝功能性治愈。此前公布的临床Ib/Iia期试验结果显示BRII-179 (VBI-2601)在77%的患者中诱导和/或加强产生对HBVS、Pre-S1、和/或Pre-S2特异的IFN- γ分泌性T细胞,在44.2%的患者中诱导乙肝病毒抗体应答。

    2022年3月31日,腾盛博药在APASL 2022年会上公布了VIR-2218在中国慢性乙肝患者中的临床试验数据。在16例达到病毒学抑制的非肝硬化慢性乙肝患者中,接受两次皮下注射BRII-835(VIR-2218)给药,耐受性良好。末次给药后12周时,在50 mg和100 mg剂量组的患者中观察到的平均HBsAg降幅分别为:HBeAg阴性患者为1.02 log10 IU/mL和1.22 log10 IU/mL,HBeAg阳性患者为0.70 log10 IU/mL和1.15 log10 IU/mL。末次给药后12周HBsAg水平降低>1 log10 IU/mL的所有患者,血清HBsAg水平至第48周始终低于基线水平