KRAS行业深度报告(下)：云深方知归处

G12V(21%)是NSCLC中发生频率仅次于G12C(42%)的驱动基因,其次是G12D,占到17%,G12V+G12D合计占到38%;而在胰腺癌和子宫内膜癌中,G12V发生比例仅次于G12D,排在第二位;

    在所有KRAS突变患者中,G12V发生比例占到22.1%,仅次于G12D(23.9%);两者共计占据所有KRAS突变亚型的46%。

    尽管G12V、G12D突变与G12C相比仅有一个氨基酸的区别,但是G12V、G12D的构象并不存在可供小分子结合的口袋,因此靶向G12C口袋的策略在G12V和G12D突变的KRAS蛋白上行不通,对于不同突变亚型需要采取不同靶向策略。

    REVOLUTION MEDICINES开创性地开发了“三复合物”平台:通过一个伴侣蛋白(亲环蛋白A)与靶蛋白形成复合物,从而人为地创造出一个口袋供小分子抑制剂结合上去,形成一个“靶蛋白-小分子抑制剂-伴侣蛋白”的三复合物。小分子可以直接抑制RAS(ON)蛋白,伴侣蛋白结合上去也可以在空间结构上阻止RAS(ON)蛋白与下游效应蛋白结合、从而抑制下游信号传导。

    基于该“三元复合物”平台,公司开发了一系列直接靶向不同突变亚型的药物,而且不同于G12C抑制剂(如Sotorasib和Adagrasib)只能与RAS(OFF)蛋白激活,该平台药物可以结合RAS(ON)蛋白,因此理论上起效速度快于G12C抑制剂、起效剂量低于G12C抑制剂,故理论上安全性更优。

    目前该平台上RMC-6291和RMC-6236(分别靶向KRASG12C(ON)和KRAS G12V/D(ON)蛋白)正处于IND阶段

    EGFR激活RAS蛋白过程中需要SOS1、GRB2、SHP2蛋白的协助,因此靶向这些辅助蛋白的抑制剂也成为研究者的开发路线之一。

    EGFR与受体结合后发生二聚化,其后通过自我磷酸化自我激活,然后招募SOS1蛋白来到细胞质膜上与自己结合;然而SOS1蛋白结构域与EGFR结构域不匹配,需要GRB2蛋白帮助( GRB2 作用类似于转换插头,将不配套的SOS与EGFR结合),EGFR-GRB2-SOS1三者形成复合体,SOS1具备GEF能力,可以将与RAS结合的GDP交换出来,允许RAS与GTP结合,从而激活RAS蛋白;SHP2蛋白的作用目前不甚清晰,但是有假说认为SHP2是作为骨架蛋白,将GRB2和SOS1蛋白结合其上,同时还可以提高核苷酸交换速率。

    SOS1抑制剂目前在研的品种是boehringer的BI-1701963,目前正处于临床I期,包括一个单药方案以及MEK抑制剂trametinib联用方案;

    SOS1抑制剂BAY-293可以在纳摩尔级别抑制SOS1与KRAS的结合,然而研究人员发现BAY-293与野生型KRAS结合力相比突变型更强,故放弃该药作为RAS突变患者的治疗。但是BAY-293与KRAS G12C抑制剂ARS-853联用的试验表现出一定的协同效应,这也给研究者启示,SOS1抑制剂或许更适合与KRAS G12C抑制剂联用,因为SOS1抑制剂可以帮助将RAS蛋白锁定在失活态,更便于G12C抑制剂结合上去。

    BI 1701963是一个小分子蛋白-蛋白互作的抑制剂,遏制KRAS与SOS1的结合;

    临床前数据显示BI 1701963在KRAS 阳性的肿瘤细胞中显示出了细胞抑制作用(cytostatic),和MEK抑制剂的联用也显示出更好的抑癌效果;

    临床试验NCT04111458是BI 170963在人体进行的剂量爬坡试验,入组患者均为KRAS阳性的肿瘤患者;主要终点是确定BI 170963作为单药或者与MEK抑制剂trametinib联用的MTD和/或RP2D;次要终点为安全性、耐受度、药代动力学数据等;

    BI 170963目前处于临床I期,2020年8月BI 170963在国内获批临床。

    风险提示

    研发进展不及预期、临床疗效不及预期