生物药前沿研究系列之RNA靶向药物:后单抗时代新浪潮

类别:行业 机构:广发证券股份有限公司 研究员:孔令岩/罗佳荣 日期:2021-04-07

  RNA 靶向药物有望成为继小分子药物、抗体药物之后的现代新药第三次浪潮。全球生物制药工业开始于 19 世纪末,先后经历小分子化合物、重组蛋白药物(包含多肽类、抗体类药物)等产业革命浪潮。根据 Nature ReviewsDrug Discovery 披露,目前全球已批准的药物可以与约 700 种蛋白质(由约 0.05%的基因组所编码)相互作用,然而在人体疾病相关的致病蛋白中,大约超过 80%的蛋白质不能被目前常规的小分子药物以及生物大分子制剂所靶向,属于不可成药蛋白质靶点。RNA 靶向药物从转录水平进行治疗,可以大幅扩大人类基因组中可用于治疗靶点的比例,具有候选靶点丰富、研发周期短、药效持久、临床开发成功率高等优势,有望成为继小分子药物、抗体药物之后的现代新药第三次浪潮。

      RNA 靶向药物获批呈现加速态势,产业浪潮步入快速发展期。RNA 靶向药物主要包括反义寡核苷酸(ASOs)、小干扰 RNA(siRNA)、微小 RNA(miRNA)、信使 RNA(mRNA)、RNA 适配体(Aptamer)、短激活 RNA(saRNA)、单引导 RNA(sgRNA,用于 CRISPR/Cas9 系统),以及 RNA 靶向的小分子药物。目前,反义寡核苷酸(ASOs)、小干扰 RNA(siRNA)为临床中开发的 RNA 靶向药物的主要形式。经过近四十年来的发展,以寡核苷酸为基础的 RNA 靶向药物研发在递送技术、稳定化学修饰、药学研究和临床转化等方面取得了重大进展,逐渐成为药物发现的重要平台。目前,全球已有十几个 ASO、siRNA 等药物以及 mRNA 疫苗陆续获批上市,其药物平台开发技术正在快速成熟,并拓展到更多的疾病领域。此外,2020 年 8 月全球一款小分子 RNA靶向药物 Evrysdi 获得 FDA 批准上市,具有里程碑意义,RNA 靶向小分子药物的研发也是当前热点方向之一。

      稳定性化学修饰与递送系统是核酸药物设计策略的关键。安全性与疗效是 RNA 靶向药物设计与开发所面临的主要挑战,也是早期药物研发失败的主要原因。近年来,伴随着递送技术、稳定化学修饰和药学研究等技术创新与迭代,大幅提升了 RNA 靶向药物的治疗窗口,RNA 靶向药物的临床效果逐渐得到验证。

      投资建议。RNA 靶向药物作用于遗传物质,这种基因水平的调控有望为疾病治疗带来革命性的改变,革新的过程中机遇与风险并存。目前,全球 RNA 靶向药物市场仍处于由中小型生物科技公司如 Ionis、Sarepta、Alnylam、Arrakis、Accent 等主导早期研发阶段,然而近年来随着 RNA 靶向药物的临床效果逐渐得到验证,风险偏好较低的大型制药企业也陆续通过授权引进、共同开发或共享商业化权益等多种合作模式与前期耕耘的生物科技公司合作,以期快速进入小核酸领域,大型药企的加入将共同推动市场加速发展。建议关注已在科创板提交招股说明书(申报稿)的国内小核酸药物领军企业瑞博生物,以及国内寡核苷酸 CDMO 领先企业凯莱英与药明康德。

      风险提示。RNA 靶向药物的研发属于新兴技术,存在研发失败的风险;与现有疗法相比,RNA 靶向药物可能在某些方面存在不足之处,导致商业化存在失败的风险。