医疗健康观点聚焦：新药研发过程经历了什么？

投资建议

    国内目前处于创新药的黄金发展期，但新药研发耗时长、投入大、风险高，其研发过程目前还不为大家所熟知，因此我们对新药发现的发展历史进行了回顾，梳理了目前新药研发经历的整个过程，以期对投资者了解创新药的研发过程和创新药投资提供帮助。

    理由

    基于靶点的新药研发模式成为主流。19 世纪以前人们使用的药物多来自于自然界的天然产物，如从植物中分离得到吗啡、奎宁等；20 世纪初开始人工合成一些药物，如阿司匹林、巴比妥等；20 世纪30-50 年代，药理学的完善使药物筛选的速度加快，大量新药得到发现，如抗生素、维生素、磺胺类等；60-80 年代，结构生物学的发展使人们对蛋白质等的分子结构认识加深，进入基于结构的药物分子理性设计时期，此阶段发现了β 受体阻断剂、抗组胺、抗病毒等药物；80年代以后，现代分子生物学科得到发展，加之组合化学、高通量筛选等新技术出现，基于靶点的新药发现逐渐成为主流。基于靶点的新药发现主要有以下过程：

    靶点发现和模型建立：基因组学和蛋白质组学研究是靶点发现的重要途径，当新的基因或蛋白质的功能被揭示之后，其分子生物学机制得到明确，就可以寻找该生物效应传导机制上的相关环节作为靶点，如受体常在生理效应中发挥信号转导的作用，针对其可以研发激动剂或拮抗剂，以激活或抑制相应的生理活动。而在得到靶点的信息后，需要建立相应的模型以便对后续的化合物进行筛选，常用的模型有传统的动物模型、适合高通量筛选的离体靶点分子模型、适合高内涵筛选的组织细胞模型等。

    苗头/先导化合物的发现和优化：苗头/先导化合物是新药研发的物质准备的起点，常用的发现途径有对大量化合物的随机筛选、天然活性物质筛选、基于结构的药物发现（SBDD）、基于片段的药物发现（FBDD）、DNA 编码化合物库技术（DEL）、计算机辅助设计等。得到有初步活性的苗头/先导化合物之后，需要对其进行优化，优化过程中活性并不是其评价的唯一标准，还需要考虑其类/成药性（相对分子质量、水溶解性、脂溶性、化学稳定性等）。

    其优化的方法包括局部修饰、生物电子等排、骨架结构变换等，通过系列的优化和评价之后可以确定候选药物。

    临床前开发：候选药物确定之后即进入药物开发阶段，在临床前阶段，主要对候选药物进行人体外或动物体内安全、有效性评价以及工艺质量研究，主要包括原料药和制剂的药学评价（结构确证、制备工艺、理化性质等）、药效药代动力学研究（量效关系、药-时曲线、ADME 等）、以及毒理学评价等。

    临床研究：经过临床前的开发之后，通过IND 申报，即可开始临床研究。对于创新药，要按照循序渐进的原则，从I 期到IV 期临床对其在人体内的安全性、有效性和药代动力学等进行系统的评价，临床试验设计、患者选择、对照组设置、随机化方法、设盲、临床终点选择、分析方法等都是临床试验中需要考虑的重要因素。

    风险

    新药研发失败，放量不及预期。