诺诚健华

奥布替尼的商业化成绩及里程碑 （宜诺凯，奥布替尼，BTK抑制剂）奥布替尼（宜诺凯）是我们第一款核心的商业化产品，是一种高选择性、不可逆的BTK抑制剂，已于2022年成功纳入中国的国家医保目录，可用于治疗复发难治CLL/SLL和治疗复发难治MCL，并已于2024年纳入新版国家医保目录治疗复发难治MZL患者，价格与2023年相同。奥布替尼（宜诺凯）已被纳入治疗复发难治CLL/SLL、复发难治MCL及复发难治MZL的CSCO指南，亦获推荐为BTK抑制剂联合化疗用以治疗复发难治DLBCL及pCNSL的治疗方案之一。 奥布替尼于截至2024年6月30日止六个月的收益为人民币417.0百万元，较截至2023年6月30日止六个月增长30.0%。2024年第二季度，奥布替尼的销售额较2023年第二季度增长48.8%。我们的内部有约330名经验丰富的销售及营销人员团队，奥布替尼的销售覆盖面已迅速渗透至核心城市和全国领先医院。我们预计可凭藉以下优势，在所有渠道抢占可观市场份额：(i)奥布替尼的三个已获批适应症均已纳入国家医保目录；(ii)奥布替尼是中国首个且唯一获批用于治疗复发难治MZL的BTK抑制剂；(iii)商业能力显着增强；(iv)患者依从性提高及DOT延长。 建立在血液肿瘤领域领导地位 以奥布替尼作为核心疗法，加上血液瘤领域丰富的在研药物（如坦昔妥单抗、ICP-248、ICP-B02、ICP-490、ICP-B05）佈局，以及未来潜在的内外部药物研发，本公司的目标是计划利用单一和组合疗法治疗NHL、MM及白血病等不同领域，成为中国乃至全球血液瘤领域的领导者。 我们正在建立在血液肿瘤领域领导地位，以覆盖NHL及MM领域，其中(i)我们已自主开发核心奥布替尼疗法；(ii)美国FDA及欧洲药品管理局（「EMA」）已批准CD19抗体坦昔妥单抗用于治疗复发难治DLBCL；(iii)正在研发涵盖所有重要的血液肿瘤靶点（例如BCL-2、CD20×CD3、E3连接酶及CCR8）的多种药物；及(iv)在中国建立完善且专注的商业化平台。 奥布替尼用作治疗血液肿瘤疾病 截至本公告日期，我们已在所有以奥布替尼治疗肿瘤及自身免疫性疾病的临床试验中，对1,300多名患者完成给药。奥布替尼已获得国家药监局附条件批准上市用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)╱小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者(r/r CLL/SLL)，既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤(MCL)患者(r/r MCL)，同时奥布替尼获得NMPA批准用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人边缘区淋巴瘤(MZL)患者(r/r MZL)，这使其成为中国内地首个且唯一获批用于治疗复发难治MZL的BTK抑制剂。此外，多项针对一线和二线治疗各种血液恶性肿瘤的注册试验正在中国和美国进行。临床资料显示，奥布替尼的高选择性及卓越的靶点占有率，使其拥有更好的安全性和有效性。 奥布替尼用作治疗复发难治MZL MZL是一种惰性B细胞NHL，亦是中国第二高发的淋巴瘤，占所有淋巴瘤的8%至10%。MZL主要影响中老年人，全球年发病率呈上升趋势。在一线治疗后，复发难治MZL患者缺乏有效的治疗选择。 于2023年4月，奥布替尼获中国NMPA批准用于治疗复发难治MZL患者。奥布替尼是目前中国首个且唯一获批准用于治疗复发难治MZL的BTK抑制剂。 于2023年6月16日，我们在第十七届国际恶性淋巴瘤会议（「ICML」）的口头报告环节中展示了奥布替尼的最新临床数据。奥布替尼在中国复发或难治性MZL患者中展现出持续缓解的高应答率和良好的耐受性。主要终点是IRC根据卢加诺2014年分类所评估的ORR。 入组的中国患者中，大多数患者已处于疾病晚期，其中IV期占75.9%。中位随访时间24.3个月，IRC评估的ORR为58.9%。缓解持续时间（「DOR」）中位数为34.3个月，而中位PFS尚未达到。12个月的PFS率为82.8%，而OS为91%。治疗耐受性总体良好，大多数TRAE属1级或2级。 我们目前正在进行一项随机、对照、双盲的III期研究，以评估奥布替尼联合来那度胺及利妥昔单抗(R2)对比安慰剂联合R2治疗复发难治MZL的疗效和安全性。 根据ASH 2023公开披露的数据(Jiadai Xu, Lu-Ya Cheng, Yang Ke, et al. Blood 2023；142(Supplement 1)：6146.)，奥布替尼联合利妥昔单抗治疗MZL颢示较好的抗肿瘤活性和良好的安全性。该等结果表明MZL的潜在一线治疗策略。共10名患者中，3名(30%)获得CR，6名(60%)获得PR，ORR为90%。在13.0个月（范围为7.8至24.7）的中位随访后，未达到中位无进展生存期（「mPFS」），6个月PFS率为100%。由于并无死亡病例，故未能评估OS。截至2023年5月6日，8名患者接受奥布替尼维护治疗，维护治疗的持续时间中位数为9.6个月（范围为3.0至17.8）。维护治疗期间的ORR为75% (6/8)，其中1名患者病情稳定（「SD」），1名患者病情进展（「PD」）。概无发现严重不良事件，亦无报告房颤、腹泻及大出血等脱靶相关的不良事件。 奥布替尼用于治疗复发难治CLL/SLL 我们进行了一项开放性、多中心的II期研究，旨在评估复发难治CLL/SLL患者每天口服150毫克奥布替尼后的安全性及有效性。试验共招募了80名复发难治CLL/SLL患者。根据截至2023年6月26日的数据，中位随访时间为52.4个月，其中42.5%的患者仍在研究治疗中。研究者评估的ORR为93.8%，CR为30%。达到首次应答的时间中位数为1.84个月。DOR及PFS的中位数分别为52个月及50个月。在类似的中位随访时间中，奥布替尼对于治疗复发难治CLL/SLL显示出远高于其他BTK抑制剂的CR率。除之前观察到的情况外，长期随访并无发现安全信号。与先前报导的安全性结果相似，大多数AE为轻度至中度，显示奥布替尼具有良好耐受性。 奥布替尼用作治疗复发难治MCL MCL是B细胞非霍奇金淋巴瘤的一种亚型，由淋巴结滤泡套区B淋巴细胞恶性转化引起。MCL最常发生于中位年龄为60岁的男性中，大多数患者在初诊时已处于疾病晚期。儘管一线化学免疫疗法的缓解率很高，但大多数患者最终会复发并需接受后续治疗。当前，复发难治MCL尚无标准治疗方法。美国食品及药物管理局批准的针对此患者群的治疗方法仍然有限，且该等治疗方法CR率低、缓解时间短、老年患者的安全性和耐受性较差。 于2023年5月2日，权威的血液学杂誌《Blood》旗下的《Blood Advances》（同时也是美国血液学会的期刊）发表了奥布替尼治疗复发难治性MCL的临床研究结果。该期刊的结论是，经过长期随访，奥布替尼在复发难治MCL患者中的疗效显着，且耐受性良好。 共有106名患者参加了该研究。截至2023年6月9日，在46.98个月的中位随访后，基于传统的计算机断层扫描（「CT」），经研究者的评估，ORR为83%，其中35.8%达到CR、3.8%获得未证实完全缓解（「CRu」），而43.4%获得PR。患者对治疗有快速反应。DOR的中位数为25.79个月，PFS为24.94个月。OS中位数达56.21个月。奥布替尼的耐受性良好，并显示出良好的安全性。 在美国，复发难治MCL的全球II期注册性试验已完成患者招募，现正讨论向FDA提交NDA。此前，奥布替尼已获FDA授予突破性疗法认定（「BTD」），并会在美国加快开发步伐。因此，目前在美国、中国及其他国家和地区不同人群的复发或难治性MCL患者中，奥布替尼展现出一致的疗效和安全性。 一项在中国进行的有关奥布替尼联合来那度胺及利妥昔单抗(OLR)治疗未经治疗的MCL患者的前瞻性、多中心、单臂II期研究(Huilai Zhang,Liping Su, Lihong Liu, et al. Blood 2023；142(Supplement 1)：736.)显示，在21名(75.0%)完成6个週期的诱导治疗并可评估反应的患者中，16名(76.2%)获得CR，5名(23.8%)获得PR，总体缓解率为100%。此外，上述21名患者中的18名可进行微小残留病灶（「MRD」）分析，该18名患者的外周血MRD（「PB-MRD」）及骨髓MRD（「BMMRD」）均为阴性。未达到中位DOR及mPFS，估计12个月DOR率及PFS率分别为90.9%及92.3%。 奥布替尼用于治疗1L CLL/SLL 这是一项随机、多中心、开放性的III期研究，评估奥布替尼对未经治疗的 CLL/SLL受试者的疗效及安全性。本次研究的主要终点是IRC评估的PFS。 在中国54个站点进行的注册性III期试验顺利完成1L CLL的患者招募。 奥布替尼用于治疗1L DLBCL-MCD亚型 我们对DLBCL（最大的NHL亚型，在全球有超过100万名患者）有明确的差异化策略。我们通过选定MCD亚型，启动我们对1L DLBCL的研究。这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期研究，评估奥布替尼联合R-CHOP对比安慰剂联合R-CHOP用以治疗MCD亚型的初治DLBCL患者的疗效及安全性。该项研究目前正在中国44个临床试验中心招募患者。 约有40%的DLBCL患者最终会变得难治╱复发。这通常由于患者群体内的异质遗传畸变所致。近期研究更加支持具有遗传原理的R-CHOP+X可能会在多种新型药物之间提供协同作用。在已分类的遗传亚型中，MCD主要依赖B细胞受体NF-KB活化路径，这表明该患者亚组可能对BTK抑制剂更为敏感。临床前模型已证实，由于诱导性T细胞激酶（「ITK」）抑制作用较小，奥布替尼保留由CD20抗体所诱导并由NK细胞及抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（「ADCC」）。由于高激酶选择性而提高的安全性也使奥布替尼成为联合治疗中更佳的候选药物。这些研究结果为我们探索奥布替尼联合R-CHOP以改善MCD亚型之DLBCL的治疗效果提供了合理依据。 于2022年6月，我们在美国临床肿瘤学会（「ASCO」）上发佈了有关奥布替尼与R-CHOP联合治疗MCD DLBCL的真实全球数据。研究招募了14名MCD DLBCL患者。所有患者每天一次接受150毫克的奥布替尼剂量。其中，8名患者以R-CHOP或R-EPOCH治疗，6名患者以RICE、R-CHOP或R2作为二线治疗。一线和二线患者的CRR分别为75%及66.67%。报告的不良事件通常属可控，并在支持性治疗后很快得到缓解。初步结论为，包含奥布替尼的方案在MCD亚型DLBCL患者中展示令人鼓舞的疗效及具良好耐受性的安全特性。一项大规模的前瞻注册性临床研究正在进行中，可能为MCD亚型DLBCL患者提供新的治疗选择。 奥布替尼治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤（「pCNSL」）在EHA 2023年大会期间，我们公佈了无化疗联合治疗方案（泊马度胺、奥布替尼、利妥昔单抗序贯高剂量甲氨蝶呤）治疗新诊断的pCNSL患者的II期研究初步结果。 这是首个在化疗前使用靶向组合疗法来治疗初诊的pCNSL（「ND pCNSL」）的研究。泊马度胺、奥布替尼和利妥昔单抗联合治疗方案展现了较高的ORR和良好的耐受性，展现了无细胞毒性一线治疗pCNSL的潜力。 复发难治pCNSL患者的生存机会仍然渺茫，缺少已批准的疗法或广泛接受的标准疗法。八名研究者发起的研究于2022年公佈了结果，显示基于奥布替尼的治疗方案对ND pCNSL及复发难治CNSL具有成效的数据。奥布替尼联合免疫化疗在ND pCNSL患者中的ORR介乎88.9%至100%，CR率介乎53.9%至61.8%。绝大多数ND pCNSL患者对奥布替尼加传统免疫化疗的联合治疗反应良好，超过一半患者达到CR。值得注意的是，在这些研究中未达到mPFS，6个月PFS率介乎63.6%至100%。 在复发难治性情况下，大约60%的复发难治CNSL患者达到缓解，ORR为60%至86.7%，其中大多数缓解者达到CR。mPFS为9.8个月，与过往录得的约3个月的mPFS相比有了显着改善。 BCR信号增强的患者，尤其是MYD88突变的患者展示出更好的疗效。这与奥布替尼的作用机制（「MOA」）一致，旨在靶向这些特定的分子途径。重要的是，奥布替尼具有优良的血脑屏障（「BBB」）渗透性，而BBB是治疗中枢神经系统疾病的关键特徵。每天口服150毫克导致中位脑脊液浓度为21.6纳克╱毫升，中位BBB渗透率为58.6%。 奥布替尼联合免疫化疗具有良好的耐受性和可控性。这些研究中观察到的安全性与之前临床试验的结果一致。至今，尚未在pCNSL患者中观察到新的安全问题。 奥布替尼联合ICP-248（BCL-2抑制剂）肿瘤体积（立方毫米）BTK抑制剂的出现彻底改变了B细胞恶性肿瘤的治疗格局，特别是CLL/SLL及MCL。这些抑制剂改变了CLL的治疗模式，该疾病由重复固定疗程的定时化学免疫疗法治疗转变为通过连续每日口服疗法治疗。与传统一线CLL化学免疫疗法相比，BTK抑制剂改善了PFS，而与氟达拉滨、环磷酰胺及利妥昔单抗化学免疫疗法相比，BTK抑制剂亦显示OS有所改善。儘管有上述进展，BTK抑制剂并不能完全消除疾病，且实现难以侦测的微小残留病灶（「uMRD」）的疾病缓解情况极少。这需要持续用药，增加了耐药性及慢性毒性的风险。 BCL-2是一种抗凋亡蛋白，可使细胞抵抗程序性死亡。BCL-2失调是B细胞淋巴瘤发病机制的关键过程。 BCL-2抑制剂和BTK抑制剂的联用可加深CLL/SLL及MCL患者的应答程度并诱导更长的缓解持续时间。对于CLL/SLL患者，这种联合治疗策略亦提供固定疗程的治疗选择。我们正在探索奥布替尼联合ICP-248（BCL-2抑制剂）治疗CLL/SLL及MCL的潜力。此外，双口服药物联用提供了更好的可及性。 ICP-B04(坦昔妥单抗)我们已成功完成II期关键试验的患者招募，且坦昔妥单抗联合来那度胺治疗不符合ASCT条件的复发难治DLBCL成年患者的BLA已于2024年6月获NMPA的CDE受理，并纳入优先审评。预计将于2025年上半年获批。 这是一项单臂、开放性、多中心的II期临床研究，旨在评估坦昔妥单抗联合来那度胺治疗复发难治DLBCL患者的安全性及有效性。主要终点为通过研究者及IRC评估ORR。次要终点为DCR、DOR、PFS、进展时间（「TTP」）、反应时间（「TTR」）、OS及安全性。EHA 2024年大会期间展示了临床数据。根据截至2024年1月29日的数据，IRC评估的ORR为73.1%，其中32.7%的患者达到CR，40.4%的患者达到PR。研究者评估的ORR为69.2%，其中34.6%的患者达到CR，34.6%的患者达到PR。 坦昔妥单抗联合来那度胺已在美国获得加速批准，并已在欧洲获得有条件批准，可用于治疗不符合ASCT条件的复发难治DLBCL成人患者。坦昔妥单抗获批准用于治疗复发难治DLBCL，并且是第一种可用于复发难治DLBCL患者二线治疗的疗法。由于在B-NHL中具有类似的作用且表达更为稳定，这种针对CD19的免疫疗法有望成为B-NHL的另一种基础治疗手段。 在目前CSCO指南中，坦昔妥单抗联合来那度胺的疗法获正式列为治疗不适合进行ASCT的复发难治DLBCL成年患者的二级推荐方案。 香港特别行政区卫生署批准了坦昔妥单抗加来那度胺联合疗法的BLA，可用于治疗不符合ASCT条件的成年复发难治DLBCL患者。此外，根据博鳌乐城国际医疗旅游先行区及大湾区的先行项目，瑞金海南医院及广东祈福医院为符合条件的DLBCL患者开具坦昔妥单抗联合来那度胺的处方。 截至本公告日期，坦昔妥单抗已在北京、上海、河北、海南省、苏州市、无锡市、佛山市及成都市等中国内地30个省市获纳入境外特殊药品目录。 ICP-248ICP-248为一种新型、口服可吸收的B细胞淋巴瘤2（「BCL-2」）选择性抑制剂。BCL-2为细胞凋亡通路的重要部分，在多类血液恶性肿瘤中有过度表达。BCL-2抑制剂通过激活导致癌细胞快速凋亡的内源性线粒体凋亡途径而显示出抗肿瘤作用。我们研发了ICP-248，ICP-248是一种具有更高的代谢稳定性和更低的药物相互作用（「DDI」）负荷的选择性BLC2抑制剂。鑑于奥布替尼卓越的安全性及疗效，我们相信ICP-248与奥布替尼联用，将可克服现有BCL-2抑制剂所观察到的耐药性问题。我们计划开发ICP-248，联合奥布替尼以治疗CLL/SLL及其他NHL。 目前，ICP-248在中国大陆的I期临床试验正在进行中。这是一项开放标籤、多中心的I期剂量递增和剂量扩展研究，旨在评估ICP-248在中国复发╱难治性B细胞恶性肿瘤（主要包括CLL/SLL、MCL及其他NHL）中的安全性和初步疗效。与其他BCL-2抑制剂不同，ICP-248初步结果显示出良好的安全性，并在相对低剂量水平下以高暴露量实现良好的药代动力学特徵。截至目前，47例患者已给药，28例100mg（25例患者）或125mg（3例患者）QD剂量下给药的可评估患者中，BTKi耐药患者和BTKi初治的复发难治NHL患者的ORR分别为71.4%及78.5%。对于BTKi治疗失败的复发难治MCL患者，ORR达到71.4%。作为本公司全球发展战略的核心资产，ICP-248于2024年1月获得FDA批准进行临床试验。于美国，IND申请已于2024年1月获得批准，且已启动临床试验。 此外，用于治疗AML的IND申请已被CDE受理。 BCL-2抑制剂与BTK抑制剂的联用方面，我们正进行II/III期试验，以评估ICP-248与奥布替尼联合用于1L CLL/SLL的疗效及安全性。该试验自2024年5月开始招募患者，截至本公告日期已招募40名患者。 ICP-B02(CM355)ICP-B02是我们与康诺亚共同开发的，作为单一疗法或与其他疗法联合使用以治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的CD20×CD3双特异性抗体。在临床前研究中，与主要竞争对手相比，它展现出更强的TDCC活性，细胞因子释放更少。 截至本公告日期，我们已完成ICP-B02静脉输注制剂（「IV」）的剂量递增，目前正在评估皮下制剂（「SC」）。令人鼓舞的是，我们的IV及SC制剂的初步数据显示对滤泡性淋巴瘤（「FL」）及DLBCL患者具有良好疗效。值得注意的是，15名接受ICP-B02（剂量≥6毫克）治疗的患者ORR均达到100%。在SC组别的11名可评估 CD19+ B细胞 较基线的百分比变化 的患者中，ORR达到100.0% (11/11)，CRR达到63.6% (7/11)，其中2例DLBCL患者达到CR。大部分缓解者仍在接受治疗并且持续缓解。根据这些令人鼓舞的结果，我们计划进行ICP-B02联合其他免疫化疗用于NHL患者早期治疗的剂量确认及扩展研究。组合疗法的IND申请已于2024年6月获CDE批准。 外周B细胞的快速及深度耗竭 在临床研究中，ICP-B02在外周血和组织中诱导B细胞快速深度耗竭。ICP-B02（SC及IV）在复发难治NHL患者I/II期临床试验首次输注后诱导外周B细胞的深度及持续耗竭。两名基线骨髓受累的患者在达到CR后接受重新评估，骨髓中CD19或CD20阳性B细胞完全耗竭，表明组织中的B细胞深度耗竭。鑑于B细胞在多种严重自身免疫性疾病中的关键作用，ICP-B02具有更好的可及性和耐受性，可能在严重自身免疫性疾病中具有更广泛的应用前景。 ICP-490ICP-490为一种创新口服的新一代Cereblon（「CRBN」）E3连接酶调节剂，作为一种免疫调节药物（「IMiD」），它可通过靶向蛋白质降解（「TPD」）调节免疫系统及影响其他生物靶标。 特别通过与CRL4CRBN E3连接酶复合物相结合，ICP-490可触发包括IKZF1（「Ikaros」）及IKZF3（「Aiolos」）在内的转录因子的泛素化及后续降解。在体内药效研究中，ICP-490在各种MM及DLBCL异种移植模型中展示显着的抗肿瘤作用。值得注意的是，ICP-490在体外和体内药效研究中克服了对前几代CRBN调节剂的获得耐药。此外，ICP-490通过增强其ADCC活性，在临床前试验中与CD38抗体daratumumab有协同作用，从而为探索临床中的联合治疗提供坚实科学依据。 我们于2023年4月18日举行的2023年AACR年会上口头发表ICP-490的初步数据。细胞活力测定显示ICP-490对各种MM及NHL（包括DLBCL）细胞系具有强大的体外功效，并具有纳摩尔级的IC50值。ICP-490亦在来那度胺耐药细胞系中表现出有效的抗增殖活性。重要的是，虽然其显示了强大的肿瘤杀伤功效，但ICP-490对正常人体细胞并无细胞毒性。体内功效研究进一步证实了ICP-490对各种MM及DLBCL异种移植模式的有效性。 ICP-490的免疫调节活性亦已在与单克隆抗体的联合治疗中得到证实。低剂量的ICP-490稳步诱导IL-2和颗粒酶B，极大提高CD38单抗daratumumab在MM和NHL中的疗效。ICP-490与BTK抑制剂奥布替尼联合使用时表现出协同肿瘤杀伤功效。这些发现为探索临床中的联合治疗提供坚实科学依据。 截至本公告日期，我们正在中国针对MM患者进行I期剂量递增试验。ICP-490具有良好的耐受性，安全性数据支持更高的剂量爬坡，并在一名轻度反应（「MR」）患者中观察到ICP-490单一疗法初步有效性。PD分析显示，主要药理学靶点Aiolos (IKZF3)与Ikaro (IKZF1)的深度降解。于2023年9月，IND已获CDE批准以启动ICP-490联合地塞米松的临床试验。ICP-490显示出通过单药或联合疗法彻底改变MM及其他血液肿瘤适应症疗法的巨大潜力。 ICP-B05(CM369)ICP-B05是一种抗C-C基序趋化因子受体8（「CCR8」）单克隆抗体，是由本公司与康诺亚共同开发的一种潜在同类首创药物，可作为单一或联合疗法用于治疗各种癌症。CCR8已被证明在肿瘤微环境（「TME」）中的免疫抑制性调节T细胞（「Tregs」）上选择性过度表达。ICP-B05与CCR8阳性Tregs结合，并通过ADCC根除免疫抑制性Tregs，以增强TME中的抗肿瘤免疫力，同时保持外周稳态。ICP-B05是我们对抗实体瘤的潜在突破性疗法，提供了一种有针对性的方法来消除肿瘤微环境中的Tregs。与其他可用的免疫疗法相比，这种针对Tregs的特异性有望提供更精确的抗肿瘤活性。其独特的机制不仅增强了我们在实体瘤治疗方面的能力，而且与我们现有的药物管线产生协同作用，巩固了我们在肿瘤学领域的地位。通过专注于肿瘤相关Tregs的最佳消耗，ICP-B05可以显着改善治疗结果，并标誌着精准免疫治疗向前迈出了重要一步。 目前，我们正在进行I期试验，以评估ICP-B05在晚期实体瘤及复发性╱难治性NHL受试者中的安全性、耐受性、药代动力学及疗效。实体瘤方面，ICP-B05剂量已递增至150毫克，这亦是NHL设计的初始剂量。ICP-B05耐受性良好，并未观察到DLT或3级或以上的TRAE。初步结果显示良好的PK特性、具有足够靶点覆盖范围，及调节性T细胞耗竭。于NHL患者中观察到初步疗效：截至2024年8月1日，6例患者接受至少一次原发病灶评估，并在后续评估中确诊。6例患者中有3例(50%)在主要病灶中达到了部分缓解(PR)。我们将在收集单药治疗的安全性数据后，探索ICP-B05与其他免疫疗法在各种癌症适应症中的联合应用。 开发针对B细胞信号和T细胞通路异常的自身免疫性疾病药物 本公司通过强大的研发能力，专注研发自身免疫疗法的全球前沿靶点。透过针对B细胞及T细胞两个通路，我们旨在提供同类首创或同类最佳的疗法，以满足在全球及╱或中国市场中具有广阔市场潜力的未满足的临床需求。 凭藉奥布替尼良好的安全性、优选性、中枢神经系统「CNS」渗透性，我们已确立B细胞通路调节能力，使我们能够积极争取其应用于治疗各种自身免疫性疾病。奥布替尼在ITP患者的治疗中取得良好的PoC结果，特别是曾对GC/IVIG治疗有反应的患者。于2023年上半年，我们已在中国启动注册性III期试验。基于SLE的IIa期临床试验的积极结果，我们相信奥布替尼可成为潜在治疗SLE的同类首创BTK抑制剂，并已在中国启动IIb期试验。此外，我们正在推进其他自身免疫适应症的II期试验（包括NMOSD），具有更多潜在适应症，如CSU及HS。 同时，我们正在通过其他潜在候选药物探索治疗因T细胞功能障碍而引发的自身免疫性疾病的可能性。我们正在开发两款TYK2抑制剂ICP-332及ICP-488，用于治疗各种T细胞介导的自身免疫性疾病，如AD、银屑病、白癜风、SLE、LN、克罗恩病（「CD」）及溃疡性结肠炎（「UC」）。 通过将奥布替尼作为B细胞通路的调节剂及将ICP-332及ICP-488作为T细胞通路的调节剂，我们相信我们具备条件为自身免疫性疾病未被满足的巨大医疗需求提供口服药物解决方案。 B细胞通路 — 奥布替尼用于治疗自身免疫性疾病 BTK是TEC家族的成员，在B淋巴细胞、肥大细胞、巨噬细胞、单核细胞及中性粒细胞中表达。它是BCR信号通路中的关键激酶，可调节B细胞增殖、存活、分化及细胞因子表达。BTK相关信号通路的异常激活可介导自身免疫性疾病。BTK已成为自身免疫性疾病新的热门治疗靶点。 由于奥布替尼的高靶点优选性及良好安全特性，我们正评估将奥布替尼用作治疗各种自身免疫性疾病的新型疗法。 奥布替尼用于治疗ITP ITP亦称为免疫性血小板减少性紫癜，是一种获得性免疫介导的疾病，其特徵是外周血中血小板计数减少，导致瘀伤和出血的风险增加。ITP的主要发病机制是对血小板自身抗原的免疫耐受性丧失。这种因自身抗体和细胞毒性T淋巴细胞导致的免疫不耐受将使血小板破坏加速及巨核细胞产生血小板不足。ITP在美国的发病率为每100,000人有23.6例，在中国的发病率为每100,000人有9.5例，即全球有数十万名患者。目前的疗法，包括皮质类固醇、血小板生成素受体激动剂、CD20单抗和脾酪氨酸激酶抑制剂，均缺乏长期耐受性或持久的持续反应。对于以往治疗方案反应欠佳的患者需要新的安全有效治疗方案。 BTK是B细胞受体信号通路中的关键激酶，在ITP的病理过程中对B淋巴细胞、巨噬细胞及其他免疫细胞的激活和抗体的产生至关重要。全球还没有BTK抑制剂被批准用于治疗ITP患者。奥布替尼具有良好的靶点优选性及安全性，具备潜力成为ITP患者的新型治疗选择。 目前进展 于2023年上半年，奥布替尼治疗ITP的II期临床试验已在中国内地完成。这是一项随机、多中心、开放标籤的II期研究，旨在评估奥布替尼在持续性或慢性原发ITP成人患者中的疗效和安全性，并提供依据用于III期研究设计及剂量选择。主要终点为血小板计数不低于50×109/L的受试者的占比（血小板计数应至少连续检测2次，间隔至少7天，计数检测前4週未服用过补救药品）。截至2023年2月6日的截止日期，已有33名患者入组。50毫克QD剂量组与30毫克QD剂量组均在奥布替尼治疗ITP的过程中表现出良好的安全性。50毫克QD剂量组患者反应迅速、疗效更好，特别是其中对GC/IVIG敏感的患者。总体上，36.4%（33名患者中的12名）达到主要终点，而50毫克组中40%（15名中的6名）患者达到主要终点。在12名达到主要终点缓解的患者中，83.3%（12名中的10名）的患者达到持久缓解（定义为14至24週的期间6次访视中的至少4次血小板计数不低于50x109/L的患者百分比）。在22名曾对GC或IVIG有反应的患者中，50毫克组中有75.0%（8名中的6名）的患者达到主要终点。奥布替尼在治疗ITP时展示良好的安全特性，所有TRAE属1级或2级。 II期的积极结果证明了奥布替尼在ITP中的概念证明，并为我们推进项目提供信心。通过利用BTK抑制剂在ITP中减少巨噬细胞介导的血小板破坏和减少致病性自身抗体的优势，我们将奥布替尼定位为冀获批准用于治疗该原发性疾病的首选BTK抑制剂。 于2023年6月12日，我们在EHA 2023年大会上口头发表ITP的II期试验结果的概念证明，并于2024年4月在《美国血液学杂誌》(The American Journal of Hematology)上发表。 奥布替尼治疗ITP已取得PoC，中国注册性试验正在进行中，首例患者于2023年10月入组。本公司预计2024年末或2025年初完成患者招募。 奥布替尼用于治疗SLE 奥布替尼通过与BTK结合来抑制BCR信号级联反应，从而阻止自身免疫性疾病中B细胞的增殖和活化。临床前数据表明，奥布替尼在SLE小鼠模型中对改善肾功能、抑制关节炎和减轻炎症具有剂量依赖性作用。 SLE的根源包括家族史、激素、不健康生活方式、某些环境因素、药物和感染。预计到2025年，中国SLE患者人数将达到1.06百万人，2020年至2025年复合年增长率为0.7%；到2030年中国SLE患者人数预计将达到约1.09百万人，2025年至2030年复合年增长率为0.5%。 目前进展 在中国，奥布替尼对SLE的IIa期试验取得积极结果。这是一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量探索临床研究，旨在评估奥布替尼在轻度至中度SLE患者中的安全性和耐受性。接受标准治疗的患者随机按1：1：1：1的比例，连续12週每天一次口服50毫克、80毫克、100毫克奥布替尼或安慰剂。 IIa期结果表明，奥布替尼在所有剂量下均安全且有良好耐受性。在接受奥布替尼治疗的可评估患者中均观察到剂量依赖性疗效。对于分别以安慰剂治疗、每天服用50毫克、80毫克及100毫克奥布替尼的患者，第12週的SRI-4应答率分别为35.7%、50.0%、61.5%及64.3%。使用奥布替尼治疗可降低蛋白尿水平，令免疫标誌物改善，包括免疫球蛋白G的减少及补体C3和C4的增加。此IIa期研究结果于2022年欧洲风湿病学协会联盟（「EULAR」）的最新口头报告中展示。 基于IIa期结果，我们已开始IIb期研究，截至本公告日期，中国40个临床试验中心患者招募已接近完成。这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的IIb期研究，旨在评估奥布替尼对成年中重度SLE患者的疗效和安全性。该试验的主要目的是评估奥布替尼在SLE受试者中的疗效，而次要目的是评估对中度至重度SLE受试者的安全性、耐受性和对生活质素的影响。接受标准治疗的患者以1：1：1的比例随机分配每天一次口服50毫克、75毫克奥布替尼或安慰剂，持续48週。主要终点为SRI-4应答率，其他次要终点包括首次发作时间、类固醇剂量减少、蛋白尿、关节肿痛变化、补体C3、补体C4及抗dsNDA抗体水平相对于基线的变化等。我们已制定为期48週有50%患者的中期数据分析，会与CDE讨论分析结果，制定下一步计划。 基于IIa期数据，奥布替尼有可能成为第一种可控制SLE患者疾病活性的BTK抑制剂，而其口服给药的优势明显优于常用的SLE注射药物。 奥布替尼用于治疗MS 我们已完成全球II期临床研究，旨在评估奥布替尼在复发缓解型多发性硬化症（「RRMS」）患者中的使用。 本公司MS全球II期临床试验的24週数据与此前公佈的12週数据保持了相同的积极疗效与安全性，三个活性奥布替尼治疗组均以剂量依赖的方式（C max驱动）达到主要终点。所有奥布替尼组在治疗4週后均达到T1新病变控制，且效果可持续长达24週。与安慰剂组（安慰剂组在第12週后转为奥布替尼50毫克QD）相比，80毫克QD组Gd+ T1累计新发病灶数量在第24週降幅达92.3%。相较于其他已获批或研发中的MS疗法，这一数据处于领先地位。 80毫克QD组显示新病变（Gd+T1病变）的累积数量减少率最高，且在整个24週内病变控制效果最佳，其中肝脏相关TEAE发生率最低，显示其作为MS治疗具有优越疗效的潜力。总共报告了两例ALT/AST>8xULN，其中一例为50毫克BID组，而另一例为50毫克QD组。80毫克QD的安全性与安慰剂相似。我们正积极与FDA沟通以解除部分临床搁置。 于2023年2月15日，渤健终止与我们有关奥布替尼全球开发的合作与授权协议，并退回所有全球权利，包括知识产权、研发权、生产权和商业收益。协议终止后，诺诚健华已重获该协议项下授予渤健的所有全球权利，包括相关知识产权、有关研发、生产及商业化的决策权以及奥布替尼产生的商业收益。我们已于5月份完成交接。 有关详情，请参阅我们在联交所及本公司网站发佈的日期为2023年2月15日的公告。 总结而言，由于能够穿过血脑屏障，奥布替尼具有抑制中枢神经系统中的B细胞和骨髓细胞效应器功能的潜力，并可为所有形式的MS（尤其在继发进展型多发性硬化症（「SPMS」）及原发进展型多发性硬化症（「PPMS」））提供具临床意义的效益。研究的II期MS全球开放标籤扩展（「OLE」）部分正在进行中。鑑于多项自身免疫试验的临床结果令人鼓舞，我们仍充满信心，并致力加快奥布替尼作为MS及其他自身免疫性疾病的潜在同类最佳BTK抑制剂的全球开发。 奥布替尼用于治疗NMOSD NMOSD是一种主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统慢性炎症性及脱髓鞘性自身免疫病，由与体液免疫相关的抗原抗体介导。临床上以视神经炎和纵向广泛的横贯性脊髓炎为主。中国最新一项基于住院患者的流行病学研究表明，该疾病的发病高峰年龄为45-65岁，发病率为每年0.445/100,000人，女性对比男性为4.71：1。 BTK是B细胞受体信号转导通路中的关键激酶，负责调节B细胞增殖、分化、成熟及细胞因子表达。BTK相关信号通路的异常激活可引致产生自身抗体及自身免疫性疾病。因此，BTK抑制剂，尤其像奥布替尼这样的透脑性BTK抑制剂极有潜力成为治疗NMOSD的新疗法。 目前进展 截至本公告日期，一项由研究者发起（「IIT」）的II期试验正进行中，而我们计划在取得初步结果时启动本公司主导的试验。 T细胞通路 — TYK2用于治疗自身免疫性疾病 ICP-332ICP-332为小分子TYK2抑制剂，是为了治疗各种自身免疫性疾病而正在开发。TYK2为JAK家族成员，对于导介IL-12/IL-23家族白介素受体以及第一类干扰素（「IFN」）受体的下游信号具有关键作用。该等细胞因子╱受体的通路可驱动辅助性T细胞17（「TH17」）、TH1细胞、B细胞及骨髓细胞的功能，而该等细胞在多种自身免疫性疾病和慢性炎症（包括牛皮癣、银屑病性关节炎、炎症性肠病、狼疮、AD等）的病理学中起关键作用。ICP-332旨在成为有效及高选择性的TYK2抑制剂，具有400倍针对JAK2的优选性，可避免与非优选JAK抑制剂相关的不良反应。因此，通过选择性抑制TYK2，ICP-332可成为多种自身免疫性疾病（例如特应性皮炎、银屑病、白癜风、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮、IBD、皮肌炎及葡萄膜炎）的具更佳安全特性的潜在疗法。 特应性皮炎是最常见的皮肤湿疹之一，会引起瘙痒、红肿及炎症。根据Pharma Intelligence，特应性皮炎已成为一种主要自身免疫性疾病，在儿童中的12个月患病率为0.96-22.6%，在成人中为1.2-17.1%，显示到2030年全球市场潜力将达到100亿美元。根据Frost & Sullivan的分析，中国的AD患者在2019年已达到65.7百万人，且预计2030年将达到81.7百万人，反映复合年增长率为1.7%。根据 J Allergy Clin Immunol Pract. 2021Apr；9(4)：1488–1500，对于中度及重度患者而言，AD会因反覆发作的瘙痒严重影响生活质量，33%至90%的成年患者会因此出现睡眠障碍。因此，减轻瘙痒是大多数中度至重度AD患者的迫切医疗需求。针对上述有数以百万名患者的大量未满足需求的巨大潜力，我们预计ICP-332将成为我们自身免疫领域中的基石产品。 目前进展 我们已于2023年12月公佈了积极II期PoC数据。该II期研究是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估ICP-332治疗中重度特应性皮炎的安全性、有效性、药代动力学及药效学特性。共有75名中重度AD成年受试者参加了该试验，80mg QD治疗组、120mg QD 治疗组和安慰剂组各25名。患者接受为期四週的治疗及28天的安全随访。 ICP-332在接受治疗4週的AD患者中表现出卓越的有效性和安全性。ICP-332在80毫克及╱或120毫克组中均达到了多个有效性终点，包括EASI评分较基线降低的百分比、EASI 50、EASI 75、EASI 90（EASI评分较基线改善≥50%、75%、90%）及研究者整体评估（IGA）0/1（即皮损完全清除或基本清除）等。 每日一次80毫克和120毫克两个剂量组中，EASI评分较基线的平均百分比变化分别达到78.2%和72.5%，与安慰剂组的16.7%相比，具备高度统计显着性(p<0.0001)。在80毫克和120毫克两个剂量组中，EASI 75分别达到64%和64%，而接受安慰剂的患者的EASI 75为8%（p<0.0001）。在每日一次80毫克剂量组，与安慰剂组相比，EASI 75改善56%，EASI 90改善40%，（IGA）0/1改善32%，NRS≥4改善56%（p<0.01）。 同时，受试者的瘙痒得到明显改善。按照瘙痒数字评定量表(NRS)(p<0.01)计量，在80毫克和120毫克剂量组中，接受ICP-332治疗的患者从第2天起，瘙痒严重程度和频率的瘙痒数字评定均得到快速改善（p<0.01）。 ICP-332对AD患者安全且具有良好的耐受性。在此项研究中，所有TRAE均为轻度或中度。两个治疗组的总体TRAE发生率及与感染和侵扰有关的TRAE发生率与安慰剂组相当。 此II期研究结果于2024年美国皮肤科学会（「AAD」）以重磅口头报告展示。 ICP-332II期研究的积极结果在有效治疗AD及╱或其他自身免疫性疾病方面展现了巨大的潜力，为AD提供了潜在的最佳疗法。我们将继续探索ICP-332在特应性皮炎III期试验和多种免疫介导疾病中的潜力。我们预期于2024年第四季度开始AD III期试验的患者招募，并在中国启动白癜风的临床试验。ICP-332的IND已于2024年6月获FDA批准，可在美国开展临床试验，目前受试者招募工作正在进行中。 ICP-488ICP-488是TYK2的假激酶结构域JH2的小分子抑制剂。JH2在TYK2激酶催化活动中起重要调节作用，而JH2突变已显示会引起或导致TYK2活动受损。ICP-488为一种强效的高选择性的TYK2变构抑制剂，通过结合TYK2JH2结构域，可阻截IL-23、IL-12、1型IFN及其他自身免疫细胞因子受体的信号转导。我们计划开发ICP-488用于治疗牛皮癣、银屑病关节炎、SLE、LN及IBD等自身免疫疾病。ICP-488将与ICP-332一起进一步丰富我们的TYK2组合。 银屑病是一种免疫介导疾病，由于全身炎症，皮肤上会出现凸起的鳞状斑块。典型的临床表现为鳞屑斑块，在身体局部或广泛分佈，治疗较为困难。银屑病的病因涉及遗传、免疫、环境等多种因素。免疫应答主要由T淋巴细胞介导，血浆浓度 (+SD)(ng/mL)并由多种免疫细胞参与。与白细胞介素23(IL-23)及辅助性T细胞17(Th17)细胞相关的免疫通路是银屑病的关键调节剂。根据世界银屑病日联盟的数据，2022年全球有超过1.25亿人患有银屑病，占总人口的2%至3%。 截至本公告日期，我们已完成ICP-488应用于健康受试者与银屑病患者的I期试验。本研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、单次及多次剂量递增给药的I期研究，旨在评估ICP-488应用于健康受试者与中重度银屑病患者的安全性、耐受性、药代动力学及药效学。 该等研究包括单次（1至36毫克）及多次（每日一次，每次3至12毫克）递增剂量设计，还评估了食物对ICP-488暴露的影响，对健康受试者及银屑病患者进行了安全性及PK评估，并评估了对银屑病患者的疗效。 SAD的与剂量成比例的线性PK MAD的与剂量成比例的线性PK 血浆浓度(+SD)(ng/mL)·SAD的线性药代动力学 ·6毫克QD的Cav达到了IC50的TYK2介导信号抑制 ·平均半衰期：7.2-11.2小时 ICP-488，I期SAD ICP-488，I期MAD稳定状态 1010331毫克(N=6)3毫克(N=6)6毫克(N=6)3毫克QD(N=6)102212毫克(N=6)106毫克QD(N=6)24毫克(N=7)12毫克QD (N=6)36毫克(N=6)10110110010010-110-101224364860720122436486072时间（小时）时间（小时）单剂量ICP-488给药（1至36毫克）后，ICP-488血浆暴露量呈现剂量依赖性。多剂量爬坡（3-12毫克，每日一次给药）中未观察到ICP-488的明显积累（<1.5倍）。与标准高脂肪、高热量膳食随餐服用后，未观察到ICP-488的药代动力学有任何明显的临床差异。 在接受治疗4週的患者中，ICP-488在每日一次6毫克剂量组中，PAS（I 衡量银屑病面积和严重程度）评分较基线变化百分比的最小二乘均值与安慰剂组之间有明显差异（37.5%对比13.8%，p=0.0870，小于双侧检验alpha值0.1）。PASI 50评估显示，与安慰剂组(0%)相比，ICP-4886毫克QD剂量组改善42%。所有的TEAE和TRAE均为轻度或中度，ICP-488治疗组和安慰剂组的发生率相当。 ICP-488的PK、安全性及有效性支持将其推进至银屑病患者的II期临床试验。 ICP-488治疗银屑病的II期研究正在进行中，患者入组已于2024年5月完成。我们的目标是于2024年底前获得顶线结果。 打造用于实体瘤治疗的具竞争力的药物组合 为不断满足实体瘤日益增长的需求，我们致力于打造用于实体瘤治疗的具竞争力的药物组合。我们努力通过结合靶向治疗和肿瘤免疫方法，扩充覆盖实体瘤疾病领域在研管线。我们的研发团队积极发掘及开发针对各种实体瘤的新型平台。我们正利用尖端技术和创新方法以识别及开发临床益处显着的潜在候选药物。我们相信，潜在同类最佳的分子ICP-723将使我们能够在实体瘤治疗领域中建立稳固基础。 为了造福更多患者，本公司加快全球临床研究，通过临床合作评估ICP-189联合伏美替尼治疗晚期NSCLC患者的抗肿瘤活性和安全性。此外，本公司快速成熟的早期管线，包括基石疗法ICP-B05针对致癌基因的肿瘤免疫疗法，将为中国和全球患者提供具有竞争力的实体瘤治疗方案。 ICP-723(Zurletrectinib)ICP-723是一种第二代小分子泛原肌球蛋白相关激酶抑制剂（「泛TRK抑制剂」），用于治疗未使用过TRK抑制剂或已对第一代TRK抑制剂产生耐药的各种肿瘤类型的NTRK基因融合阳性癌症患者。第一代泛TRK抑制剂已对患有TRK基因融合的患者有迅速和持久的缓解反应，但患者会逐渐形成耐药性。临床前数据显示，ICP-723能够显着抑制野生型TRKA/B/C以及突变TRKA连同耐药突变G595R或G667C的活性。临床前实验证明ICP-723可克服第一代TRK抑制剂产生的获得耐药性。 2024年7月，英国《癌症杂誌》(British Journal of Cancer)，隶属于顶级科学期刊《自然》(Nature)，发表了一篇关于zurletrectinib的论文。该期刊总结称，zurletrectinib是一种新型、高效的下一代TRK抑制剂，与其他下一代药物相比，其体内脑穿透性更强，颅内活性更高。论文重点强调了zurletrectinib对TRKA、TRKB和TRKC野生型激酶以及获得性耐药突变（如TRKA G595R和TRKA G667C）的强效作用。Zurletrectinib还显示出改进的血脑屏障穿透性，与selitrectinib和repotrectinib相比，转化为增强的抗肿瘤活性。在携带TRKA G598R/G670A耐药突变的正位小鼠胶质瘤异种移植模型中，zurletrectinib(15mg/kg)显着提高了携 带NTRK融合阳性、TRK突变胶质瘤的正位小鼠的生存率（中位生存期分别为selitrectinib、repotrectinib和zurletrectinib为41.5天、66.5天和104天；P < 0.05），显示出相较于repotrectinib(15mg/kg)和selitrectinib(30mg/kg)的优越疗效（P=0.0384和0.0022），并具有良好的安全性。 作用机制 TRK家族由分别称为TRKA、TRKB和TRKC的三种蛋白质组成，分别由神经营养性受体酪氨酸激酶基因NTRK1、NTRK2及NTRK3编码。TRK在维持正常神经系统功能起重要作用。分离NTRK基因或NTRK基因融合体的异常连接会导致多种不同肿瘤的发生，其中婴儿纤维肉瘤、唾液腺癌和甲状腺癌的发病率较高。NTRK融合同样在软组织肉瘤、甲状腺癌症、唾液腺乳腺类似分泌癌、肺癌、结直肠癌、黑色素瘤、乳腺癌等中以较低概率检测到。 目前进展 我们目前正在中国内地针对患有NTRK基因融合阳性的晚期实体瘤的成人和青少年患者（12岁或以上及18岁以下）进行ICP-723的注册性试验。此外，CDE已于2023年7月批准针对其他儿童患者群（2至12岁）的IND，儿童患者的剂量爬坡已完成。 我们已在中国内地启动针对NTRK基因融合阳性的晚期实体瘤成人及青少年（12岁以上）患者的ICP-723II期注册性试验。截至本公告发佈时间，我们已进入ICP-723的NDA前阶段，我们预计于2025年初在中国内地提交NDA。到目前为止，我们已观察到80%-90%的疗效。Zurletrectinib显示可克服对第一代TRK抑制剂的获得耐药性，为曾接受TRKi治疗失败的患者带来希望。 ICP-189ICP-189为一种有效的口服SHP2变构抑制剂，对其他磷酸酶具有很好的选择性。ICP-189可作为联用其他抗肿瘤药的基石疗法，旨在为实体瘤提供新的治疗方法。SHP2为RAS-MAPK通路的关键上游调节因子，因此在多种致癌驱动激酶的信号传导中起着至关重要的作用，同时也是PD-1信号传导中的关键信号传导者，使SHP2抑制剂可以与多种靶向疗法和免疫肿瘤疗法联用。 在临床前药效研究中，ICP-189在多种单药治疗的异种移植模型中表现出显着的抗肿瘤作用，ICP-189与一系列靶向疗法和免疫疗法（包括表皮生长因子受体（「EGFR」）、KRAS、MEK及PD-1抑制剂）联合治疗时，同样显示出良好活性。ICP-189的体内有效性通过药效调节得到验证，ICP-189暴露水平与肿瘤中p-ERK和DUSP6mRNA水平降低相关。 我们正在进行Ia期剂量递增研究，以评估ICP-189在中国晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特性及初步抗肿瘤活性。于本公告日期，剂量已递增至120毫克QD组，未观察到DLT，亦无3级或以上的TRAE。160毫克QD剂量组正在招募患者。ICP-189显示出剂量依赖的药代动力学特性与较长的半衰期。在120毫克剂量下，ICP-189达到了足够的暴露水平，可以有效覆盖DUSP6抑制的IC90，DUSP6是MAPK通路的下游生物标誌物。在ICP-189单药治疗中观察到初步疗效，20毫克剂量组别中的1名宫颈癌患者达到PR并持续了14个治疗週期。本公司预计2024年完成Ia期临床数据读出。 ICP-189Ib期临床试验将探索多种联用疗法，包括与第三代EGFR抑制剂联用治疗肺癌，与抗PD-1抗体联用治疗多种癌症。于2023年7月14日，诺诚健华与ArriVent Biopharma（「ArriVent」）宣佈开展临床开发合作，以评估诺诚健华的新型SHP2变构抑制剂ICP-189与ArriVent的伏美替尼（一种高度脑渗透性、广泛活性的突变选择性EGFR抑制剂）治疗晚期NSCLC患者的联合疗法。临床前研究表明，ICP-189与伏美替尼联用可克服第三代EGFR抑制剂的耐药性。 截至本公告日期，ICP-189联合EGFRi的Ib期临床试验正在进行中，2024年3月完成首例患者用药。80毫克ICP-189联合80毫克伏美替尼用药安全性良好，未观察到DLT，剂量递增至120毫克ICP-189加80毫克伏美替尼。与基线相比，稳态全血中DUSP6的表达显着降低，表明ICP-189与伏美替尼联合使用可有效阻断MAPK通路。ICP-189联合伏美替尼为改善晚期或转移肺癌患者的生活质量提供了另外一种潜在治疗选择。 ICP-192(Gunagratinib)Gunagratinib是我们正在开发的一种用于治疗各种实体瘤的有效及具优选性的泛成纤维细胞生长因子受体（「泛FGFR」）抑制剂。研究显示，FGFR的突变和异常活化与多种癌症的进展有关，包括胆管癌、乳腺癌、肺癌、头颈癌、胃癌和尿道上皮癌，约占实体瘤约7.1%。 目前进展 Gunagratinib是一种新型泛FGFR抑制剂，可高效及选择性的透过共价链结合不可逆抑制FGFR活动。临床前数据显示，gunagratinib可克服第一代可逆FGFR抑制剂（例如英非替尼）的获得性耐药。 于2023年1月中，我们展示了gunagratinib在CCA患者中正在进行的IIa期剂量扩展研究的ICP-192数据。共招募了18名CCA患者，其中17名患者已进行至少一项肿瘤评估。中位随访时间为5.57个月。ORR为52.9%（17名患者中有9名），DCR为94.1%（17名患者中有16名）。mPFS为6.93个月（95% CI，5.42— 未达到）（截止时仍未成熟）。并无患者因TRAE而停止治疗，亦无出现与治疗相关的死亡。因此，与其他已批准的FGFR抑制剂相比，gunagratinib在曾接受过治疗的局部晚期或转移性CCA（其中包含FGR2基因融合或重排）的患者中的安全和耐受性良好，应答率高(52.9%)。我们已于2023年上半年在中国内地启动II期注册性试验。 生产 广州生产设施 我们自有的50,000平方米小分子广州生产设施（「广州基地」）符合美国、欧洲、日本及中国的GMP规定，具备十亿片剂的年产能，已经成功获得生产许可证。在获得中国NMPA批准可在广州基地进行自主研发的BTK抑制剂奥布替尼的商业化生产后，我们已开始在广州小分子生产设施生产奥布替尼，并已自2022年8月起推出商业市场。 提高难溶性药物溶解度已成为创新药制剂研发的关注重点和挑战。为解决此类问题，我们的广州基地已经搭建了先进的技术平台，包括国际先进的喷雾乾燥固体分散体和固体制剂生产线，并配备难溶性药物增溶制剂技术、口服固体制剂调释制剂技术和靶向定位给药技术三大技术平台，由此可解决行业面临的共性问题。我们的固体分散技术是增溶过程中的核心技术，可以增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度，更好地满足新药开发和生产需求。于2023年上半年，我们的广州基地获广州政府认定为广东省难溶性药物创新制剂工程技术研究中心及广东省专精特新中小型企业。 此外，我们已成功完成第二期建设，设施正在投入运营阶段。我们就支持2025年及之后即将推出的新产品规划第三期建设。两个项目新增30,000平方米的生产面积，以支持我们不断增长的在研药物及持续业务扩张。 北京生产设施 我们已在北京昌平建立一座大分子CMC试点设施，拟进行早期临床用品的营运阶段。同时，我们已选定在生命科学园区内本公司总部邻近一块70,381平方米的土地上，兴建标誌性的研发中心及大分子生产设施。 其他企业发展 于2024年4月26日，本公司宣佈发佈2023年环境、社会及管治报告（「2023年ESG报告」）。这标誌着本公司连续第五年发佈ESG报告，也是第一年设定具体的环境管理目标。于2023年ESG报告中，本公司承诺截至2028年，温室气体排放强度、能源使用强度、工业废水排放强度在2023年的基础上分别降低10%，废气排放处理合规率和废弃物处理合规率将分别为100%，实现绿色生产，降低生产过程对环境的影响。 报告期后事项 除本公告及中期简明综合财务资料附注19所披露者外，自2024年6月30日后直至本公告日期并无发生影响本公司之其他重要事项。

未来发展 接近本公司成立第九个年头，我们预计于2024年，对本集团将继续是商业化产品及关键阶段在研药物充满前景的一年，并标誌着本公司可藉进一步扩大我们全球研发产品线、推进商业化及提升生产能力，而从1.0版蜕变升级成为诺诚健华2.0版的一年。为实现我们成为全球生物制药领导者并为全球患者开发和提供创新疗法的愿景，我们将专注于以下几个方面： 建立在血液肿瘤领域领导地位 以奥布替尼为核心疗法，加上我们在血液瘤领域中丰富的在研药物佈局（如坦昔妥单抗、ICP-248、ICP-B02、ICP-490、ICP-B05），以及未来潜在的内外部在研药物开发，我们的目标是成为全球血液瘤领域的领导者。我们广泛的临床计划旨在扩大各种临床阶段药物所涵盖的适应症，包括骨髓瘤、NHL及白血病。于2024年6月，CDE受理并优先审评坦昔妥单抗联合来那度胺治疗不符合ASCT条件的复发难治DLBCL成年患者的BLA，预计于2025年上半年批准BLA。我们正在探索将奥布替尼和ICP-248联合治疗1L CLL/SLL患者，作为固定疗程的治疗选择。此外，ICP-248作为AML单一疗法的IND申请已获CDE受理。随着我们商业化产品组合的不断扩大及商业化团队能力的不断增强，我们仍然致力于为更多患者带来更多的治疗选择。 开发针对B细胞信号和T细胞通路异常的自身免疫性疾病药物 奥布替尼良好的安全性和已确立的B细胞通路调节能力，使我们能够积极争取其应用于治疗各种自身免疫性疾病。 我们已在中国内地成功取得奥布替尼在ITP的II期试验的PoC，并正在推进III期注册性试验。 基于SLE的IIa期临床试验的积极结果，我们相信奥布替尼可成为潜在治疗SLE的同类首创BTK抑制剂，同时我们也正在积极推展在中国进行IIb期试验及其他开发方案。此外，我们已启动其他自身免疫适应症（包括NMOSD）的II期试验，并对慢性自发性蕁麻疹（「CSU」）及化脓性汗腺炎（「HS」）等进行评估。 除奥布替尼外，我们正在通过其他潜在候选药物探索治疗因T细胞功能障碍而引发的自身免疫性疾病的可能性。作为公认极具潜力的新靶点，我们已成功取得ICP-332用于治疗AD的II期PoC读数及ICP-488用于治疗银屑病的早期PoC。各种T细胞介导的自身免疫性疾病（如白癜风、SLE、狼疮性肾炎（「LN」）及IBD等）将作进一步评估。 通过将奥布替尼作为B细胞通路的调节剂，以及将ICP-332、ICP-488及IL-17小分子抑制剂作为T细胞通路的调节剂，相信我们的口服药物解决方案，具备满足自身免疫性疾病未被满足的巨大医疗需求的条件。 打造中国乃至全球用于实体瘤治疗的具竞争力的药物组合 为不断满足实体瘤日益增长的需求，我们致力于打造用于实体瘤治疗的具竞争力的药物组合。我们努力通过结合靶向治疗和肿瘤免疫方法，扩充覆盖实体瘤疾病领域在研管线。我们的研发团队积极发掘及开发针对各种实体瘤的新型平台。我们正利用尖端技术和创新方法以识别及开发临床益处显着的潜在候选药物。我们相信，潜在同类最佳的分子ICP-723将使我们能够在实体瘤治疗领域中建立稳固基础。为了使更广泛的患者受益，我们快速成熟的早期在研药物（包括基石疗法ICP-189及ICP-B05免疫肿瘤疗法）有望为中国及全球各种实体瘤患者提供具竞争力的治疗解决方案。 继续通过内部研发及业务拓展扩大我们的在研产品线 我们将继续开发目前处于IND准备阶段的多款候选药物，并持续从我们经过验证的内部药物发现平台产生新的分子实体。 为进一步提升我们的在研产品并优化运营效率，我们将积极寻求与我们的现有组合相辅相成的授权引进及临床合作机会。我们将高度重视可令我们充分发挥已建立的临床开发、商业化及生产能力，以及与我们现有在研产品具有潜在联合治疗协同效应的资产的授权引进。 在研产品 我们现有的在研药物涵盖各种新型及经过验证的治疗靶点及药物模式，包括用于治疗各类自身免疫性疾病、血液瘤及实体瘤的单克隆抗体、双特异性抗体及小分子。