CM310(IL-4Rα抗体)
CM310,为《上市规则》第十八A章所界定的我们的核心产品,是一种针对白介素4受体α亚基(IL-4Rα)的高效、人源化抗体。其为首个国产且获得国家药监局的临床试验申请批准的IL-4Rα抗体。通过靶向IL-4Rα,CM310可双重阻断白介素4(IL-4)及白介素13(IL-13)的信号传导。IL-4及IL-13为引发II型炎症的两种关键细胞因子。CM310可能可以有效治疗各种成人、青少年及儿童II型免疫性疾病,例如中重度特应性皮炎、中重度哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、过敏性鼻炎,亦可能可以治疗慢性阻塞性肺疾病。其已在Ia期、Ib/IIa期及IIb期临床试验中显示良好的安全性及令人鼓舞的功效。
我们于2022年第一季度启动了一项评价CM310在成人中重度特应性皮炎受试者中的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究。该III期临床研究已获得药审中心批准并计划入组500名受试者,主要终点为治疗16周时达到EASI-75的受试者百分比及研究者整体评分法(IGA)评分达到0或1分且较基线下降≥2分的受试者百分比。我们已于2022年11月完成了该III期临床研究的患者入组,并计划于2023年就该适应症向国家药监局提交NDA。
2022年6月,药审中心授予CM310突破性治疗药物认定,用于治疗中重度特应性皮炎。药审中心将对授予突破性治疗药物认定的药物优先配置资源进行沟通交流,加强指导并推动药物研发进程。
我们于2022年第一季度末完成了CM310针对慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者的II期临床试验,并于2022年3月披露了该临床试验的主要终点结果。本次II期研究共纳入了56名受试者,主要观测治疗16周双侧鼻内镜息肉评分(NPS)较基线变化及鼻塞评分(NCS)较基线变化。其中,CM310组治疗16周NPS和NCS较基线分别降低2.32和1.23,皆显着优于安慰剂组(分别降低0.19和0.30),具备显着的统计学差异。同时,本次研究中CM310继续表现出良好的安全性。CM310组治疗期不良事件(TEAE)发生率与安慰剂组相当,无3级及以上TEAE发生,且均为短暂出现,未经医疗干预便自行恢复。
基于上述数据,我们已于2022年年中启动了一项评价CM310在慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者中的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究。该III期临床研究已获得药审中心批准并计划入组180名受试者,主要终点为观测治疗16周双侧鼻内镜息肉评分(NPS)较基线变化及鼻塞评分(NCS)较基线变化。我们预计将于2024年第一季度前,就该适应症向国家药监局申报NDA。
2022年7月,CM310就治疗过敏性鼻炎的临床试验申请获国家药监局批准。
2022年8月,CM310就治疗成人中重度特应性皮炎的临床试验申请获FDA批准。
石药集团全资附属公司津曼特生物拥有于中国(不包括香港、澳门或台湾)开发及商业化CM310用于治疗中重度哮喘及慢性阻塞性肺疾病等呼吸道疾病的独家许可。截至本公告日期,石药集团已就中重度哮喘治疗开展关键II/III期临床研究。
CM326(TSLP抗体)
CM326是针对胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)的高效、人源化单克隆抗体,其为中国首个获临床试验申请批准的国产TSLP靶向抗体。TSLP作为一种上皮源性细胞因子,在多种炎症途径中发挥重要作用。因此,通过TSLP抗体阻断其介导的炎症反应,可能治疗多种过敏性疾病(包括中重度哮喘及慢性鼻窦炎伴鼻息肉)以及慢性阻塞性肺疾病。CM326亦可能与CM310产生协同效应。
我们于2022年上半年启动了一项评价CM326在中重度特应性皮炎受试者中的安全性、耐受性、药代动力学╱药效学(PK/PD)、免疫原性和初步疗效的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ib/IIa期临床试验,并于2022年下半年同步启动了一项评价CM326在治疗中重度特应性皮炎成年患者中的有效性、安全性的随机、双盲、安慰剂对照II期临床研究。
我们于2022年年中启动了一项评价CM326在慢性鼻窦炎伴鼻息肉受试者中的安全性、耐受性、PK/PD、免疫原性和初步疗效的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ib/IIa期临床试验,并于2023年2月完成了该Ib/IIa期临床试验的患者入组工作。
石药集团全资附属公司津曼特生物拥有于中国(不包括香港、澳门或台湾)开发及商业化CM326用于治疗中重度哮喘及慢性阻塞性肺疾病等呼吸道疾病的独家许可。
CMG901(Claudin18.2抗体偶联药物)
CMG901是靶向Claudin18.2的抗体偶联药物,含Claudin18.2特异性抗体、可裂解连接子及毒性载荷、一甲基澳瑞他汀E(MMAE),其为首个在中国及美国均取得临床试验申请批准的Claudin18.2抗体偶联药物。Claudin18.2于胃癌、胰腺癌及其他实体瘤中的表达呈高度选择性及广泛性,使其成为癌症治疗的理想靶点。
我们于2022年6月完成了CMG901于实体瘤受试者I期临床试验剂量递增阶段的患者入组。此外,我们已于2022年第二季度在中国同步启动了CMG901于实体瘤受试者I期临床试验的剂量拓展阶段试验,并已于2023年1月18日披露了Ia期剂量递增阶段试验的最新结果。
2022年4月,CMG901用于治疗复发╱难治性胃癌及胃食管结合部腺癌获FDA授予快速通道资格。此前,CMG901已就该适应症获孤儿药资格认定。
2022年9月,药审中心授予CMG901突破性治疗药物认定,用于治疗经一线及以上治疗失败或不能耐受的Claudin18.2阳性晚期胃癌。药审中心将对授予突破性治疗药物认定的药物优先配置资源进行沟通交流,加强指导并推动药物研发进程。
2023年1月,我们在2023年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会上,以壁报形式发佈了CMG901治疗晚期实体瘤的Ia期剂量递增临床研究最新数据。截至2022年8月4日,CMG901Ia期临床研究共入组27例患者(13例患有胃癌或胃食管结合部腺癌,14例患有胰腺癌)。研究结果显示,CMG901安全性和耐受性良好,3/27例(11.1%)患者发生药物3级相关不良事件,没有发生4级及以上药物相关不良事件。剂量递增成功至3.4mg/kg,且尚未达到最大耐受剂量(MTD)。仅2.2mg/kg组1例患者发生剂量限制性毒性。疗效方面,8例接受CMG901治疗的Claudin18.2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者中,客观缓解率为75%,疾病控制率为100%。其中,2.6、3.0和3.4mg/kg队列患者的客观缓解率均为100%。中位无进展生存时间(mPFS)和中位总生存时间(mOS)均尚未达到。
2023年2月,KYM(本集团拥有70%权益的非全资附属公司)与AstraZenecaAB(「AstraZeneca」,一家全球制药公司,就本公司所知及所信,为独立第三方)订立全球独家许可协议,AstraZeneca将获授CMG901的研究、开发、注册、生产及商业化的独家全球许可,并须根据许可协议负责与其进一步开发及商业化相关的所有成本及活动。根据许可协议并在其条款及条件的规限下,KYM将收取63百万美元的预付款,并在达成若干开发、监管及商业里程碑后,收取最多1,125百万美元的额外潜在付款。KYM亦有权从AstraZeneca收取销售净额的分级特许权使用费。KYM有责任提供协助及人员以促进技术及专业知识转让。除另有协议外,AstraZeneca将负责承担与就CMG901正在进行的实验有关的开发及监管事务活动的所有费用。许可协议须遵守惯例交割条件,包括完成反垄断监管审查。
CM313(CD38抗体)
CM313是靶向CD38的人源化单克隆抗体。CM313是中国首款获国家药监局临床试验申请批准的国产CD38抗体。鉴于在临床前研究中的疗效可观,我们认为CM313有望成为复发或难治性多发性骨髓瘤、淋巴瘤及其他血液系统恶性肿瘤的创新型治疗选择。于2022年上半年,我们持续推进了一项CM313多中心、开放标籤I期临床试验,以评估CM313单一疗法在多发性骨髓瘤及淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤中的安全性、耐受性、药代动力学、免疫原性及初步疗效,同时我们已于2022年第一季度末在中国启动了CM313治疗多发性骨髓瘤的I期剂量拓展阶段试验。
此外,鉴于观测到CM313对浆细胞优异的清除效果,我们认为CM313有望成为治疗系统性红斑狼疮的创新型治疗选择。于2022年1月,我们就CM313治疗系统性红斑狼疮的适应症向国家药监局提交了临床试验申请,并于2022年4月获批开展临床试验。2022年10月,我们完成了CM313治疗系统性红斑狼疮的首例患者给药,目前该产品正处于Ib/IIa期临床研究剂量递增阶段。
CM338(MASP-2抗体)
CM338是一种针对甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶2(MASP-2)的高效、人源化拮抗性抗体。
我们于2022年11月完成了一项评价CM338注射液在健康受试者中安全性、耐受性、药代动力学、药效学及免疫原性的多次给药、随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增I期临床研究。2023年3月,我们启动了一项评价CM338注射液在免疫球蛋白A肾病(IgAN)受试者中的有效性和安全性的II期临床研究。
CM355/ICP-B02(CD20xCD3双特异性抗体)
CM355为一种用于治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的CD20xCD3双特异性抗体。在临床前研究中,与主要竞争对手相比,CM355展现了出更强的T细胞定向细胞毒性(TDCC)活性,细胞因子释放更少。
我们与诺诚健华合作共同开发CM355。用于治疗淋巴瘤的I期试验首例患者已于2022年1月给药,而I期剂量递增正在进行中,其中第四队列患者试验已于2023年1月完成。迄今为止,在用低剂量CM355治疗的患者中观察到几乎完全耗竭的B细胞。
CM336(BCMAxCD3双特异性抗体)
CM336是一种治疗多发性骨髓瘤的BCMAxCD3双特异性抗体。由于BCMA在多发性骨髓瘤患者恶性浆细胞上的高度表达及限于健康人群浆细胞的正常表达,因此是一种用于多发性骨髓瘤免疫疗法的具吸引力的靶点。CM336乃设计用于靶向BCMA阳性肿瘤细胞的BCMA及T细胞表面的CD3受体,并将其结合在一起并激活T细胞来杀死癌细胞。
2022年9月,我们完成了CM336治疗多发性骨髓瘤的首例患者给药,目前该产品正处于临床研究I期剂量递增阶段。
CM350(GPC3xCD3双特异性抗体)
CM350是一种GPC3xCD3双特异性抗体,用于治疗实体瘤,尤其是肝细胞癌。CM350乃用于靶向GPC3阳性肿瘤细胞的GPC3及T细胞表面的CD3受体,并将其结合在一起并激活T细胞来杀死癌细胞。GPC3及CD3的双靶向激活T细胞及将T细胞重定向至参与及清除靶向肿瘤细胞。
我们于2022年1月收到国家药监局关于开展实体瘤治疗的临床试验申请批准,并于2022年5月完成了CM350治疗肝细胞癌的首例患者给药。目前该产品正处于I期临床研究的剂量递增阶段。
CM369/ICP-B05(CCR8抗体)
CM369是一种抗C-C基序趋化因子受体8(「CCR8」)单克隆抗体,是由我们与诺诚健华共同开发的一种潜在同类首创药物,可作为单一疗法或联合其他疗法用于治疗各种癌症。CCR8已显示在肿瘤微环境(「TME」)中的免疫抑制调节性T细胞(「Tregs」)上的优选性过度反应。CM369与Tregs上的CCR8结合,并通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)根除免疫抑制性Tregs,以增强TME中的抗肿瘤免疫力,同时保持周围的内稳态。CM369具潜力提供最佳的肿瘤靶向调节性T细胞耗竭,并在抗肿瘤活性方面较其他免疫疗法更具特异性。
我们与诺诚健华合作共同开发CM369。2022年8月,CM369获国家药监局批准开展临床试验,治疗晚期实体瘤。2023年2月,我们完成了CM369的首例患者给药。目前该产品正处于临床研究I期剂量递增阶段。
《上市规则》第18A.08(3)条规定的示警声明:本公司可能最终无法成功开发及营销CM310、CM326、CMG901、CM313、CM338、CM355、CM336、CM350及CM369。于本公告日期,我们就候选药物取得的监管批准并无出现重大不利变动。
我们的研发与生产
凭藉我们的临床开发团队的专业知识,我们能够有效设计并开展我们的临床试验,并通过优异的临床研发成果显示我们的药物创新方面的优势,而我们的临床开发团队则通过精心设计的试验方案和精湛的试验操作技术以达到此目标。团队为我们的候选药物协调临床开发策略和试验方案,并以低成本、高效率的方式在信誉良好的CRO的协助下管理试验实施。我们的医疗及转化研究人员识别并检验生物标记物、引导患者选择及分析临床数据,以指导临床研究及临床前评估。由于我们的临床阶段候选药物在国产同靶点药物或同类别药物中均处于取得中国及╱或美国临床试验申请批准的前三位,我们吸引了众多一级医院及顶级主要研究者(PI)加入我们的临床试验。我们认为,与该等医疗合作者长期的合作关係将对我们大有裨益。
为确保生产及供应高质量且价格合理的抗体药物,我们一直致力加强内部生产能力。我们已在内部开发高表达细胞系,以确保高抗体生产成品率,并维持低成本。我们首个符合cGMP的生产设施已于2019年在成都市建成,产能为1,600升,已持续且成功在内部生产抗体用于临床前及临床研究。此外,成都新基地一期已于2022年底竣工投产,新增产能总计16,000升。所有基地的设计均符合国家药监局及FDA的cGMP规定。
研发平台
我们已建立高度集成化平台以实现对免疫学及肿瘤学领域的深入研发。我们的平台无缝整合以支持关键药物开发功能,包括抗体筛选、功能评估、体内临床前研究及生物标誌物确认。我们拥有独立完成从药物发现到临床前研究到临床开发再到NDA/BLA申请整个药物开发流程的专业知识及业务能力。我们的核心平台如下:
新型T细胞重定向(nTCE)平台
我们的nTCE平台使我们能够开发强有力及具有高度肿瘤特异性的双特异性T细胞重定向。近年来,衔接T细胞的双特异性抗体已引起特别关注,其作为一类前景广阔的免疫疗法,可用于治疗非免疫原性肿瘤。我们的技术旨在通过最大化T细胞介导的细胞灭杀效果,最小细胞因子释放综合徵同时具有高稳定性及产能。
我们正在利用nTCE平台开发多种衔接T细胞的双特异性抗体,包括截至本公告日期已获临床试验申请批准的CM355、CM336及CM350。于临床前研究中,该等候选药物均显示出良好的T细胞介导的细胞灭杀效果,且发生细胞因子释放综合徵的可能性较低。
创新抗体发现平台
我们的创新抗体发现平台是一个用于发现及评估抗体药物的通用平台。该平台包括以下主要功能:抗体筛选、工程及优化。利用该等功能及技术,我们能够开发具有新形式及新作用机制的抗体疗法,这潜在提高了该疗法的有效性及特异性。基于此平台,我们已在我们管线中开发出多个具有不同形式的候选药物,包括双特异性抗体、抗体偶联药物及可结晶片段(Fc)-功能增强抗体。该平台亦由高通量的自动抗体筛选及发现技术赋能,这带来以具成本效益的方式发现具有高亲和力的候选药物、跨物种活性及高效的开发能力。
生物评估平台
我们的生物评估平台负责对候选抗体药物进行有效评估。我们已开发多个使用工程化报告细胞的细胞分析,使得我们快速筛选及选择具有预期生物活性的强效抗体。凭藉我们的经验及专业知识,我们亦能够展开多种免疫功能效应分析以促进我们的免疫学及肿瘤学产品管线开发。为进一步评估体内抗体药物的有效性,我们与CRO合作开发出许多不同物种的动物模型,以支持靶点确证及引导分子选择。
高通量筛选高产抗体药物表达细胞平台
凭藉我们化学、生产及控制(CMC)及制造团队的经验及专有技术,我们已开发出高通量筛选平台,以识别具有理想属性的高产细胞系以用于进一步以具成本效益的方式进行开发。凭藉该平台,我们已成功于三个月内识别出可用于生产候选药物的细胞系。这让我们可快速推进我们的产品进入临床前及临床评估阶段并加速药物开发流程。
COVID-19爆发的影响
自2022年初以来,COVID-19的反覆并未对我们的业务、财务状况及经营业绩造成重大不利影响。儘管对COVID-19的疫情管控政策,令我们在中国的若干临床试验的患者招募过程及数据输入造成过短期延误,但随后有所改善。截至2022年12月31日,我们已恢复正常的患者招募及临床试验数据输入,并且在与第三方服务提供商(包括合作性CRO)合作进行临床开发方面未受到任何重大不利影响。此外,自爆发COVID-19疫情以来及截至报告期末,我们并未遭遇重大生产停顿以及生产设施产量减少。我们购买主要原材料时并未遭遇任何严重困难,且我们的供应链自COVID-19疫情爆发以来及截至本公告日期未遭受任何重大中断。
其他企业发展事宜
本公司股份获纳入深港通的合资格股份,自2022年3月7日起生效;于2022年8月,本公司获纳入FTSE全球非美小型股指数成分股,自2022年9月16日起生效;于2022年11月,本公司获纳入MSCI中国小型股指数成分股,自2022年11月30日起生效。
我们认为,获纳入深港通合资格股份及上述国际股票指数成分股,将推动公司在全球金融市场中获得更广泛的投资者基础,进一步增加本公司股份的交易流动性,从而实现于本公司的投资价值。
