司普奇拜单抗(CM310()IL-4Rα抗体)
司普奇拜单抗(CM310),为《上市规则》第十八A章所界定的我们的核心产品,是一种针对白介素4受体α亚基(IL-4Rα)的高效、人源化抗体。其为首个国产且获得国家药监局的临床试验申请批准的IL-4Rα抗体。通过靶向IL-4Rα,司普奇拜单抗(CM310)可双重阻断白介素4(IL-4)及白介素13(IL-13)的信号传导。IL-4及IL-13为引发II型炎症的两种关键细胞因子。CM310可能可以有效治疗各种成人、青少年及儿童II型免疫性疾病,例如中重度特应性皮炎、中重度哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、过敏性鼻炎,亦可能可以治疗慢性阻塞性肺疾病。其已在多项临床研究中,皆显示了良好的安全性及令人鼓舞的功效。
2024年6月,司普奇拜单抗注射液治疗中重度特应性皮炎的III期临床试验长期疗效及安全性数据在2024年欧洲过敏及临床免疫学会(European Academy of Allergy and Clinical Immunology,EAACI)年会上以口头报告形式发佈。该项临床试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验,旨在评价司普奇拜单抗治疗中重度特应性皮炎受试者的有效性和安全性,并观察PK特徵、PD效应和免疫原性。共500例中重度AD成人受试者按1:1随机分配至300mg司普奇拜单抗组(首剂:600mg)或安慰剂组,每两周给药一次,治疗16周(双盲治疗期)。随后所有受试者均接受300mg司普奇拜单抗治疗(安慰剂转司普奇拜单抗首剂:600mg),每两周给药一次,治疗36周(维持治疗期)。维持治疗期内允许合併使用治疗AD的外用药物。本试验的双主要终点是第16周时湿疹面积和严重程度指数较基线改善至少75%(EASI-75)及研究者整体评分法(IGA)评分达到0分或1分且较基线下降≥2分的达标率,其他疗效指标包含EASI评分、IGA评分、峰值瘙痒数字评估量表(PP-NRS)等。共476例受试者进入维持治疗期,每组各238例。第52周时,司普奇拜单抗组和安慰剂转司普奇拜单抗组的EASI-75达标率分别为92.5%和88.7%;EASI-90应答率分别为77.1%和65.6%;IGA评分为0或1分且较基线下降≥2分的达标率分别为67.3%和64.2%;每日PP-NRS评分周平均值较基线降低≥4分的达标率分别为67.3%和60.5%。司普奇拜单抗长期治疗可持续改善中重度AD受试者的皮炎症状和患者生活质量。维持期仅1例(0.9%)受试者出现复发。安全性方面,司普奇拜单抗给药长达52周后安全性和耐受性良好,与16周观察到的安全性一致,无新增安全性信号。总体而言,司普奇拜单抗长期治疗在中重度AD成人受试者中可产生持续的临床获益,且安全性良好,未发现新的安全性信号。
我们于2024年上半年推进并完成了司普奇拜单抗注射液治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)III期临床研究的52周治疗及安全性随访。整体研究结果显示,接受司普奇拜单抗治疗后,患者鼻息肉快速显着缩小、鼻堵症状缓解、嗅觉得到有效改善,且6个月以上的长期治疗能带来持续的临床获益,几乎达到临床治癒,全面改善患者生活质量。2024年6月,司普奇拜单抗注射液治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉的药品上市许可申请获国家药监局受理,并纳入优先审评审批程序。
我们于2024年上半年完成了司普奇拜单抗注射液治疗季节性过敏性鼻炎(SAR)的III期临床研究的数据揭盲及统计分析,临床数据达到主要终点。该临床试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的III期研究,主要用于确证司普奇拜单抗注射液治疗对鼻用糖皮质激素或其他治疗方法控制不佳的成人SAR患者的有效性和安全性。该III期临床研究在花粉季共纳入了108例受试者,以研究中心为分层因素,按1:1的随机比例分别接受司普奇拜单抗600mg(首剂)+300mg或安慰剂治疗,每2周一次,共治疗2次,安全期观察8周,研究的主要终点为治疗2周每日回顾性鼻部症状总分(rTNSS)较基线平均变化。研究结果显示该III期临床试验数据结果积极,主要终点完全达标,司普奇拜单抗显着优于安慰剂组,具备高度显着的统计学差异,且安全性良好。2024年4月,司普奇拜单抗注射液治疗季节性过敏性鼻炎的药品上市许可申请获国家药监局受理。
我们于2024年2月,启动了一项评价司普奇拜单抗注射液在青少年中重度特应性皮炎受试者中的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究,截至本公告日期,我们正在进行该临床研究的患者入组工作。此外,我们于2024年5月,启动了一项评价司普奇拜单抗注射液用于结节性痒疹受试者中的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究,截至本公告日期,我们正在进行该临床研究的患者入组工作。
石药集团全资附属公司津曼特生物拥有于中国(不包括香港、澳门或台湾)开发及商业化司普奇拜单抗(CM310)用于治疗中重度哮喘及慢性阻塞性肺疾病等呼吸道疾病的独家许可。截至本公告日期,石药集团已就中重度哮喘及中重度慢性阻塞性肺疾病治疗开展关键II/III期临床研究。
CMG901/AZD0901(Claudin18.2抗体偶联药物)
CMG901是靶向Claudin18.2的抗体偶联药物,含Claudin18.2特异性抗体、可裂解连接子及毒性载荷一甲基澳瑞他汀E(MMAE),其为首个在中国及美国均取得临床试验申请批准的Claudin18.2抗体偶联药物。Claudin18.2于胃癌、胰腺癌及其他实体瘤中的表达呈高度选择性及广泛性,使其成为癌症治疗的理想靶点。此前,CMG901已就治疗复发╱难治性胃癌及胃食管结合部腺癌获FDA授予快速通道资格及孤儿药资格,并获药审中心授予突破性治疗药物认定,用于治疗经一线及以上治疗失败或不能耐受的Claudin18.2阳性晚期胃癌。
截至本公告日期,AstraZenecaAB已就CMG901(AZD0901)治疗晚期实体瘤开展了多项临床研究。
其中,一项在表达Claudin18.2的晚期或转移性胃及胃食管结合部腺癌受试者中比较CMG901(AZD0901)单药与研究者选择的方案作为二线或二线以上治疗的国际多中心III期研究已于2024年3月在药物临床试验登记与信息平台进行公示,首例受试者已于2024年4月完成首次给药。
2024年6月,CMG901(AZD0901)治疗晚期胃癌╱胃食管结合部腺癌的I期临床研究最新数据在2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上以口头报告形式发佈,本次报告为对先前于2023年11月的ASCO全体大会系列会议上所发佈数据的更新,中位随访时间为10.1个月。
研究结果显示,截至2024年2月24日,2.2mg/kg、2.6mg/kg、3.0mg/kg三个剂量组共纳入113例胃癌╱胃食管结合部腺癌患者(分别为44、50、19例)。受试者既往中位治疗线数为2线,74%的受试者既往接受过抗PD-1/PD-L1治疗。89例可评估的Claudin18.2高表达(定义为≥20%肿瘤细胞中Claudin18.2染色强度≥2+)胃癌╱胃食管结合部腺癌受试者在三个剂量组的确认的客观缓解率(ORR)为35%,确认的疾病控制率(DCR)为70%。在2.2mg/kg剂量组中观察到的确认的ORR为48%。所有93例Claudin18.2高表达胃癌╱胃食管结合部腺癌受试者的中位无进展期(mPFS)为4.8个月,中位总生存期(mOS)为11.8个月。安全性方面,在三个剂量组的113例胃癌╱胃食管结合部腺癌受试者中,与药物相关的≥3级治疗期不良事件的发生率为55%,与药物相关的严重不良事件发生率为32%,8%的受试者因与药物相关的不良事件停止用药。总体而言,CMG901表现出了良好的安全性和耐受性,在继续用药时,绝大部分不良事件均能通过预防性给药或标准治疗管理得到良好控制。
CM313(CD38抗体)
CM313是靶向CD38的人源化单克隆抗体,可通过抗体依赖的细胞毒性作用(ADCC)、补体依赖的细胞毒性作用(CDC)和抗体依赖的细胞介导的吞噬作用(ADCP),以及在Fc交联条件下引起靶细胞凋亡。我们认为CM313有望成为复发或难治性多发性骨髓瘤及其他血液系统恶性肿瘤的创新型治疗选择,也有望为自身免疫性疾病治疗领域带来新的突破。
我们于2024年上半年持续推进了一项评价CM313注射液在复发╱难治性多发性骨髓瘤、淋巴瘤等血液肿瘤患者中安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的多中心、开放性和剂量递增和剂量扩展的I期临床研究,以及一项评价CM313(皮下制剂)注射液单药及联合其他抗肿瘤治疗在复发╱难治性多发性骨髓瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步疗效的多中心、开放的I/II期临床研究。此外,鑑于观测到CM313在多发性骨髓瘤及淋巴瘤适应症中对浆细胞有优异的清除效果,我们认为CM313有望成为治疗系统性红斑狼疮的创新型治疗选择。我们于2024年上半年持续推进了一项评价CM313注射液在系统性红斑狼疮受试者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效动力学、免疫原性及初步疗效的随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增、多次给药的Ib/IIa期临床研究。
2024年6月,题为ANovel Anti-CD38 Monoclonal Antibody for Treating Immune Thrombocytopenia的研究论文在《新英格兰医学杂誌》上发表。这是一项研究者发起的、单臂、开放、探索性临床研究,旨在评估CM313治疗成人原发免疫性血小板减少症患者的安全性和初步有效性。该研究共入组22例患者,除1例患者首次给药后脱落,其余21例患者均完成了8次给药和16周的随访。在疗效上,95.5%的患者(21/22)在首次接受CM313给药后8周内达到血小板计数≥50×109/L,血小板计数持续≥50×109/L的中位累积时间为23周(四分位距:17-24),至首次血小板计数≥50×109/L的中位时间为1周(范围:1-3),至首次血小板计数≥30×109/L且较基线增加≥2倍的中位时间为1周,持久血小板响应率(定义为在最后8次血小板计数中观察到6次或6次以上血小板计数≥50×109/L)为63.6%(14/22)。21例患者在整个研究期间达到总体缓解(完全或部分缓解),其中20例患者达到完全缓解。基线时,68.2%患者(15/22)报告出现出血症状。在第8周,出现出血症状的患者比例降至4.8%(1/21)。大多数患者因CM313治疗后血小板计数恢复正常或安全水平而停用伴随治疗药物。总之,CM313在95.5%的既往接受过多种治疗的原发免疫性血小板减少症患者中表现出快速且持续的疗效反应,且安全性良好。
我们于2024年6月提交临床试验申请,以进一步评价CM313在原发免疫性血小板减少症患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学、免疫原性及初步疗效。
CM326(TSLP抗体)
CM326是针对胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)的高效、人源化单克隆抗体,其为中国首个获临床试验申请批准的国产TSLP靶向抗体。TSLP作为一种上皮源性细胞因子,在多种炎症途径中发挥重要作用,为藉助TSLP抗体治疗慢性阻塞性肺疾病及不同过敏性疾病(包括中重度哮喘及慢性鼻窦炎伴鼻息肉)提供强而有力的科学依据。
我们于2024年3月完成一项评价CM326注射液多次皮下给药在慢性鼻窦炎伴有鼻息肉(CRSwNP)受试者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学、免疫原性及初步疗效的随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增的Ib/IIa期临床研究,本研究初步验证了CM326在CRSwNP人群中的安全性及有效性。此后,我们于2024年5月启动了一项评价CM326重组人源化单克隆抗体注射液在慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者中的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂平行对照II期临床研究进一步探索最优剂量。截至本公告日期,我们正在进行该临床研究的患者入组工作。
石药集团全资附属公司津曼特生物拥有于中国(不包括香港、澳门或台湾)开发及商业化CM326用于治疗中重度哮喘及慢性阻塞性肺疾病等呼吸道疾病的独家许可。截至本公告日期,石药集团已就中重度哮喘治疗开展II期临床研究。
CM355/ICP-B02(CD20xCD3双特异性抗体)
CM355是我们与诺诚健华共同开发的一款用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)的CD20xCD3双特异性抗体。在临床前研究中,与主要竞品相比,其展现出了更强的T细胞定向细胞毒性(TDCC)活性,细胞因子释放更少。
2024年8月,静脉输注(IV)制剂爬坡已经完成,皮下(SC)制剂正在进行患者评估。IV制剂与SC制剂的初步数据均显示CM355对于滤泡性淋巴瘤(FL)与弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者具有良好的疗效。15名接受CM355(剂量≥6毫克)治疗的患者ORR均达到100%,11名SC组别的可评估的患者中ORR达到100%(11/11),完全缓解率(CRR)达到63.6%(7/11),其中2例DLBCL患者达到完全缓解(CR)。多数应答患者仍在持续接受治疗并持续应答。基于CM355单药治疗令人鼓舞的结果,我们计划在NHL患者的前线治疗中进行CM355联合其他免疫化疗的剂量扩展研究,联合疗法的IND已于2024年6月获CDE批准。
在临床研究中,CM355在外周血和组织中诱导B细胞快速深度耗竭。在针对复发或难治性NHL患者的I/II期临床试验中,CM355(SC制剂与IV制剂)在首次注射后,诱导了外周B细胞的深度和持续耗竭。两名基线时骨髓受累的患者在达到CR后再次接受评估,骨髓中CD19或CD20阳性B细胞完全耗竭,表明组织中的B细胞深度耗竭。鑑于B细胞在多种严重自身免疫性疾病中的关键作用,CM355可能在严重自身免疫性疾病中取得更广泛的应用。
CM336(BCMAxCD3双特异性抗体)CM336是一种BCMAxCD3双特异性抗体,可同时靶向识别并特异性结合靶细胞表面的BCMA和T细胞表面CD3受体,将免疫T细胞招募至靶细胞周围,诱导T细胞介导的细胞杀伤(TDCC)作用杀伤靶细胞。2024年上半年,我们持续推进了一项评价CM336注射液治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者的多中心、开放性的I/II期临床研究。截至本公告日期,该产品正处于I/II期临床研究的剂量扩展阶段。
此外,基于在多发性骨髓瘤适应症中观察到的临床效果,我们认为CM336可通过清除分泌致病抗体的浆细胞,成为自身免疫性疾病潜在的新型治疗选择。
CM350(GPC3xCD3双特异性抗体)CM350是一种GPC3xCD3双特异性抗体,用于治疗实体瘤,尤其是肝细胞癌(HCC)。CM350可同时结合GPC3阳性的肿瘤细胞和T细胞,从而激活T细胞来杀死肿瘤细胞。
我们于2024年上半年持续推进了一项I/II期临床研究,以评估CM350用于晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学及初步疗效。截至本公告日期,该产品正处于I/II期临床研究的剂量递增阶段。
CM369/ICP-B05(CCR8抗体)
CM369是一种抗C-C基序趋化因子受体8(CCR8)单克隆抗体,是由本公司与诺诚健华共同开发的一种潜在同类首创药物,可作为单一疗法或联合其他疗法用于治疗各种癌症。研究发现,作为一种在肿瘤浸润的调节性T细胞(Treg)上特异性高表达的趋化因子受体,CM369与Treg上的CCR8特异结合,并通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)作用清除免疫抑制性Treg,以解除肿瘤微环境(TME)中的肿瘤抑制,而不对外周组织产生影响。CM369有潜力选择性清除肿瘤微环境中的Treg,比其他免疫疗法更具特异性,并有望通过协同现有管线增强我们的实体瘤领域实力。
我们正在进行I期临床试验,以评估CM369在晚期实体瘤与复发或难治性NHL受试者中的安全性、耐受性、药代动力学特徵及疗效。截至本公告日期,实体瘤方面,剂量已递增至150毫克,150毫克同时也是NHL的初始设计剂量。CM369耐受性良好,未观察到剂量限制性毒性(DLT)及3级或以上的治疗相关不良事件(TRAEs)。初步数据显示了高靶点占有下良好的药代动力学特性,并观察到调节性T细胞的耗竭。截至2024年8月1日,我们已在NHL患者中初步观察到疗效,6例患者接受至少一次原发病灶评估,并在后续评估中确诊,其中有3例(50%)的原发病灶达到部分缓解(PR)。本公司将在收集单药治疗的安全性数据后,探索联用CM369与其他免疫疗法,用于治疗各类肿瘤适应症。
CM383(Aβ原纤维抗体)
CM383是一种治疗早期阿尔茨海默病(Alzheimer’sDisease)的人源化单克隆抗体。淀粉样蛋白级联假说认为脑内过量的β-淀粉样蛋白(Aβ)会引发阿尔茨海默病。此外,Aβ原纤维与阿尔茨海默病患者的疾病进展相关且被认为更具毒性。CM383有选择性地结合可溶性Aβ原纤维和斑块。一方面,CM383减少了Aβ沉积,另一方面,CM383加速了Aβ斑块的清除。
临床前研究显示,CM383的安全性良好。截至本公告日期,我们已启动了一项在健康受试者中CM383单次剂量递增给药的安全性、耐受性、药代动力学、药效动力学及免疫原性的I期临床研究,首例受试者已于2024年6月完成入组。
CM380(GPRC5D×CD3双特异性抗体)CM380是一种GPRC5DxCD3双特异性抗体,可同时靶向识别并特异性结合多发性骨髓瘤细胞表面的GPRC5D和T细胞表面CD3受体,将免疫T细胞招募至靶细胞周围,诱导T细胞介导的肿瘤细胞杀伤(TDCC)作用杀伤骨髓瘤细胞。
临床前研究显示,CM380具有良好的抑瘤效果且耐受性良好。截至本公告日期,我们已提交临床试验申请,并计划将开展一项评价CM380治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者的多中心、开放性的I/II期临床研究。
《上市规则》第18A.08(3)条规定的示警声明:本公司可能最终无法成功开发及营销CM310、CMG901、CM313、CM326、CM355、CM336、CM350、CM369、CM383、CM380或任何其他在研产品。截至本公告日期,我们就候选药物取得的监管批准并无出现重大不利变动。
我们的研发与生产
凭藉我们的临床开发团队的专业知识,我们能够有效设计并开展我们的临床试验,并通过优异的临床研发成果显示我们的药物创新方面的优势,而我们的临床开发团队则通过精心设计的试验方案和精湛的试验操作技术以达到此目标。团队为我们的候选药物协调临床开发策略和试验方案,并以低成本、高效率的方式在信誉良好的CRO的协助下管理试验实施。我们的医疗及转化研究人员识别并检验生物标记物、引导患者选择及分析临床数据,以指导临床研究及临床前评估。由于我们的临床阶段候选药物在国产同靶点药物或同类别药物中均处于取得中国及╱或美国临床试验申请批准的前三位,我们吸引了众多一级医院及顶级主要研究者(PI)加入我们的临床试验。
为确保生产及供应高质量且价格合理的抗体药物,我们一直致力加强内部生产能力。我们已在内部开发高表达细胞系,以确保高抗体生产成品率,并维持低成本。截至报告期末,位于成都的生产基地产能总计已达18,600升,所有设计均符合国家药监局及FDA的cGMP规定。
研发平台
我们已建立高度集成化平台以实现对免疫学及肿瘤学领域的深入研发。我们的平台无缝整合以支持关键药物开发功能,包括抗体筛选、功能评估、体内临床前研究及生物标誌物鉴定。我们拥有独立完成从药物发现到临床前研究到临床开发再到NDA/BLA申请整个药物开发流程的专业知识及能力。我们的核心平台如下:
新型T细胞重定向(nTCE)平台
我们的nTCE平台使我们能够开发强有力及具有高度肿瘤特异性的双特异性T细胞重定向。近年来,衔接T细胞的双特异性抗体已引起特别关注,其作为一类前景广阔的免疫疗法,可用于治疗非免疫原性肿瘤。我们的技术旨在通过以最小细胞因子释放综合徵及高稳定性和产能,最大化T细胞介导的细胞灭杀效果,从而克服有关限制。
我们正在利用nTCE平台开发多种衔接T细胞的双特异性抗体,包括截至本公告日期已进入临床╱递交临床申请阶段的CM355、CM336、CM350及CM380。于临床前研究中,上述候选药物均显示出良好的T细胞介导的细胞灭杀效果,且发生细胞因子释放综合徵的可能性较低。
创新抗体发现平台
我们的创新抗体发现平台是一个用于发现及评估抗体药物的通用平台。该平台包括以下主要功能:抗体筛选、工程及优化。利用该等功能及技术,我们能够开发具有新形式及新作用机制的抗体疗法,这潜在提高了该疗法的有效性及特异性。基于此平台,我们已在我们管线中开发出多个具有不同形式的候选药物,包括双特异性抗体、抗体偶联药物及可结晶片段(Fc)-功能增强抗体。该平台亦由高通量的自动抗体筛选及发现技术赋能,这带来以具成本效益的方式发现具有高亲和力、跨物种活性及更优可开发性的候选药物。
生物评估平台
我们的生物评估平台负责对候选抗体药物进行有效评估。我们已开发多个使用初代和工程化报告细胞的细胞分析,使得我们快速筛选及选择具有预期生物活性的强效抗体。凭藉我们的经验及专业知识,我们亦能够展开多种免疫功能效应分析以促进我们的免疫学及肿瘤学产品管线开发。为进一步评估体内抗体药物的有效性,我们亦与我们的CRO合作开发出许多不同物种的动物模型,以支持靶点验证及引导分子选择。
高通量筛选高产抗体药物表达细胞平台
凭藉我们化学、生产及控制(CMC)及制造团队的经验及专有技术,我们已开发出高通量筛选平台,以识别具有理想属性的高产细胞系,用于进一步以具成本效益的方式进行开发。凭藉该平台,我们已成功于三个月内识别出可用于生产候选药物的细胞系。这让我们可快速推进我们的产品进入临床前及临床评估阶段并加速药物开发流程。
新型抗体偶联药物(ADC)平台
我们的ADC平台具备开发由不同机制的新型载荷(payload)、新型亲水性连接子(linker)、偶联方式及各种新型抗体组成的、拥有自主知识产权的、具有强稳定性、良好的药效及安全性的新型抗体偶联药物的复合型能力。基于此平台,除了CMG901(亦称AZD0901)中采用的MMAE载荷及连接子外,我们也开发了多种新型的拓扑异构酶抑制剂类载荷及新型连接子。由它们构成的一系列新的ADC具有很好的稳定性、强的药效及安全性等,目前处在研究或临床前开发阶段。同时,我们也发展了新的合成方法能够有效降低ADC的生产成本,有望惠及更多的患者。
