CM310(IL-4Rα抗体)
CM310,为《上市规则》第十八A章所界定的我们的核心产品,是一种针对白介素4受体α亚基(IL-4Rα)的高效、人源化抗体。其为首个国产且获得国家药监局的临床试验申请批准的IL-4Rα抗体。通过靶向IL-4Rα,CM310可双重阻断白介素4(IL-4)及白介素13(IL-13)的信号传导。IL-4及IL-13为引发II型炎症的两种关键细胞因子。CM310可能可以有效治疗各种成人、青少年及儿童II型免疫性疾病,例如中重度特应性皮炎、中重度哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、过敏性鼻炎,亦可能可以治疗慢性阻塞性肺疾病。其在多项适应症的Ia期、Ib/IIa期及IIb期临床试验中显示良好的安全性及令人鼓舞的功效。此前,药审中心已授予CM310突破性治疗药物认定,用于治疗中重度特应性皮炎。
我们于2023年上半年持续推进了一项评价CM310在成人中重度特应性皮炎受试者中的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究。我们于2023年3月完成了该III期临床研究的数据揭盲及初步统计分析,研究结果显示,该研究的主要疗效终点均成功达到,安全性特徵良好且与既往结果一致。本集团正就预期将于2023年提交的NDA与国家药监局进行沟通。
我们于2023年上半年持续推进了一项评价CM310在慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者中的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究,并已于2023年5月完成了该III期临床研究的患者入组工作。该III期临床研究已获得药审中心批准并计划入组180名受试者,主要终点为观测治疗24周双侧鼻内镜息肉评分(NPS)较基线变化及鼻塞评分(NCS)较基线变化。我们预计将于2024年就该适应症向国家药监局提交NDA。
2023年7月,由首都医科大学附属北京同仁医院张罗博士和王成硕博士团队牵头的CROWNS-1研究结果在《TheLancet》子刊《eClinicalMedicine》(IF:15.1)正式发表。CROWNS-1研究是一项CM310用于治疗嗜酸性粒细胞型慢性鼻窦炎鼻息肉(eCRSwNP)的多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期临床试验。结果表明,与安慰剂相比CM310治疗16周后可使鼻息肉显着缩小,鼻堵症状显着缓解,并显着降低鼻窦CT的Lund-MackayCT评分,缩小鼻窦病变的体积。同时,CM310亦显着提高了eCRSwNP患者的生活质量。本研究是全球首个采用病理学嗜酸性粒细胞计数(鼻息肉组织嗜酸性粒细胞计数≥55个╱高倍镜视野或嗜酸性粒细胞百分比≥27%)作为入组标准的生物制剂治疗CRSwNP的多中心RCT研究。在国际上首次证明CM310治疗后可显着降低eCRSwNP患者鼻息肉组织嗜酸性粒细胞的数量,下调II型炎症水平,从而揭示了其产生疗效的内在机制。
石药集团全资附属公司津曼特生物拥有于中国(不包括香港、澳门或台湾)开发及商业化CM310用于治疗中重度哮喘及慢性阻塞性肺疾病等呼吸道疾病的独家许可。截至本公告日期,石药集团已就中重度哮喘治疗开展关键II/III期临床研究,目前正在进行患者入组工作。
CM326(TSLP抗体)CM326是针对胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)的高效、人源化单克隆抗体,其为中国首个获临床试验申请批准的国产TSLP靶向抗体。TSLP作为一种上皮源性细胞因子,在多种炎症途径中发挥重要作用,为藉助TSLP抗体治疗慢性阻塞性肺疾病及不同过敏性疾病(包括中重度哮喘及慢性鼻窦炎伴鼻息肉)提供强而有力的科学依据。CM326亦可能与CM310产生协同效应。
我们于2023年上半年持续推进了一项评价CM326在治疗中重度特应性皮炎成年患者中的有效性、安全性的随机、双盲、安慰剂对照II期临床研究,并于2023年6月完成了该II期临床试验的患者入组工作。此外,我们于2023年上半年持续推进了一项评价CM326在慢性鼻窦炎伴鼻息肉受试者中的安全性、耐受性、药代动力学╱药效动力学、免疫原性和初步疗效的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ib/IIa期临床试验,并于2023年2月完成了该Ib/IIa期临床试验的患者入组工作。
石药集团全资附属公司津曼特生物拥有于中国(不包括香港、澳门或台湾)开发及商业化CM326用于治疗中重度哮喘及慢性阻塞性肺疾病等呼吸道疾病的独家许可。截至本公告日期,石药集团已就中重度哮喘治疗开展II期临床研究,目前正在进行患者入组工作。
CMG901(Claudin18.2抗体偶联药物)CMG901是靶向Claudin18.2的抗体偶联药物,含Claudin18.2特异性抗体、可裂解连接子及毒性载荷、一甲基澳瑞他汀E(MMAE),其为首个在中国及美国均取得临床试验申请批准的Claudin18.2抗体偶联药物。Claudin18.2于胃癌、胰腺癌及其他实体瘤中的表达呈高度选择性及广泛性,使其成为癌症治疗的理想靶点。此前,CMG901已就治疗复发╱难治性胃癌及胃食管结合部腺癌获FDA授予快速通道资格及孤儿药资格,并获药审中心授予突破性治疗药物认定,用于治疗经一线及以上治疗失败或不能耐受的Claudin18.2阳性晚期胃癌。我们于2023年上半年持续推进了CMG901治疗晚期实体瘤的I期临床研究。
2023年1月,我们在2023年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会上,以墙报形式发佈了CMG901治疗晚期实体瘤的Ia期剂量递增临床研究最新数据。截至2022年8月4日,CMG901Ia期临床研究共入组27例患者(13例患有胃癌或胃食管结合部腺癌,14例患有胰腺癌)。研究结果显示,CMG901安全性和耐受性良好,3/27例(11.1%)患者发生药物3级相关不良事件,没有发生4级及以上药物相关不良事件。剂量递增成功至3.4mg/kg,且尚未达到最大耐受剂量(MTD)。仅2.2mg/kg组1例患者发生剂量限制性毒性。疗效方面,8例接受CMG901治疗的Claudin18.2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者中,客观缓解率为75%,疾病控制率为100%。其中,2.6、3.0和3.4mg/kg队列患者的客观缓解率均为100%。中位无进展生存时间(mPFS)和中位总生存时间(mOS)均尚未达到。
2023年2月,KYM(本公司拥有70%权益的非全资附属公司)与AstraZeneca(一家全球制药公司,就本公司所知及所信,为独立第三方)订立全球独家许可协议,AstraZeneca已获授CMG901的研究、开发、注册、生产及商业化的独家全球许可,并根据许可协议负责与其进一步开发及商业化相关的所有成本及活动。根据许可协议并在其条款及条件的规限下,KYM将收取63百万美元的首付款,并在达成若干开发、监管及商业里程碑后,收取最多1,125百万美元的额外潜在付款。其中,63百万美元首付款已于2023年3月31日到账。
KYM亦有权从AstraZeneca收取销售净额的分级特许权使用费。KYM有责任提供协助及人员以促进技术及专业知识转让。除另有协议外,AstraZeneca负责承担与就CMG901正在进行的实验有关的开发及监管事务活动的所有费用。
CM313(CD38抗体)CM313是靶向CD38的人源化单克隆抗体。CM313是中国首款获国家药监局临床试验申请批准的国产CD38抗体。鉴于在临床前研究中的疗效可观,我们认为CM313有望成为复发或难治性多发性骨髓瘤、淋巴瘤及其他血液系统恶性肿瘤的创新型治疗选择。
2023年上半年,我们持续推进了一项CM313多中心、开放标籤I期临床试验,以评估CM313单一疗法在多发性骨髓瘤及淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤中的安全性、耐受性、药代动力学、免疫原性及初步疗效。2023年6月,CM313治疗复发╱难治性多发性骨髓瘤及复发╱难治性淋巴瘤的I期临床研究最新数据在第28届欧洲血液学协会(EHA)年会上以墙报形式发佈。该I期研究(NCT04818372)旨在评估CM313治疗复发╱难治性多发性骨髓瘤及复发╱难治性淋巴瘤(目前为华氏巨球蛋白血症和边缘区淋巴瘤)患者的安全性和初步有效性。截至2022年10月10日,该研究共入组34例患者(31例复发╱难治性多发性骨髓瘤和三例边缘区淋巴瘤)。安全性评估显示,CM313耐受性良好。剂量成功递增至16.0mg/kg,尚未达到最大耐受剂量,未出现剂量限制性毒性。最常见的药物相关不良事件(定义为≥20%患者发生)为输液相关反应和淋巴细胞计数、白细胞计数、中性粒细胞计数降低。输液相关反应均为1或2级,且发生于前两次用药。29例复发╱难治性多发性骨髓瘤患者进行了至少一次基线后疗效评价,整体客观缓解率(ORR)为34.5%。中位无进展生存时间(PFS)为132天,中位总生存时间(OS)未达到。本研究中,CM313总体安全性良好。CM313治疗复发╱难治性多发性骨髓瘤患者在≥2.0mg/kg剂量水平下显示出初步有效性。
此外,鉴于观测到CM313对浆细胞优异的清除效果,我们认为CM313有望成为治疗系统性红斑狼疮的创新型治疗选择。我们正在持续推进一项评价CM313注射液在系统性红斑狼疮受试者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效动力学、免疫原性及初步疗效的随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增、多次给药的Ib/IIa期临床研究,目前正在进行患者入组工作。
CM338(MASP-2抗体)CM338是一种针对甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶2(MASP-2)的高效、人源化拮抗性抗体。
2023年3月,我们启动了一项评价CM338注射液在免疫球蛋白A肾病(IgAN)受试者中的有效性和安全性的II期临床研究,目前正在进行该II期试验的患者入组工作。
CM355/ICP-B02(CD20xCD3双特异性抗体)CM355是我们与诺诚健华共同开发的一款用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的CD20xCD3双特异性抗体,可通过单药或联用的方式给药。在临床前研究中,与主要竞品相比,其展现出了更强的T细胞定向细胞毒性(TDCC)活性,细胞因子释放更少。
我们正在中国进行一项I/II期临床试验,以评估CM355在治疗复发╱难治性非霍奇金淋巴瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学及初步抗肿瘤活性。考虑到患者的偏好与便利,静脉输注(「IV」)制剂与皮下(「SC」)制剂均被纳入不同给药方案的剂量递增研究中。令人鼓舞的是,IV制剂与SC制剂的初步数据均显示CM355对于滤泡性淋巴瘤(FL)患者与瀰漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者具有良好的疗效。
CM336(BCMAxCD3双特异性抗体)CM336是一种治疗多发性骨髓瘤的BCMAxCD3双特异性抗体。BCMA在多发性骨髓瘤患者恶性浆细胞上的高度表达及限于健康人群浆细胞的正常表达,因此是一种用于多发性骨髓瘤免疫疗法的具吸引力的靶点。CM336乃设计用于靶向BCMA阳性肿瘤细胞的BCMA及T细胞表面的CD3受体,并将其结合在一起并激活T细胞来杀死癌细胞。
我们在内部发现并开发CM336,目前该产品正处于I期临床研究的剂量递增阶段。
CM350(GPC3xCD3双特异性抗体)
CM350是一种GPC3xCD3双特异性抗体,用于治疗实体瘤,尤其是肝细胞癌(HCC)。CM350乃设计用于靶向GPC3阳性肿瘤细胞的GPC3及T细胞表面的CD3受体,并将其结合在一起并激活T细胞来杀死癌细胞。GPC3及CD3的双靶向激活T细胞及将T细胞重定向至参与及清除靶向肿瘤细胞。
我们在内部发现并开发CM350,目前该产品正处于I期临床研究的剂量递增阶段。
CM369/ICP-B05(CCR8抗体)CM369是一种抗C-C基序趋化因子受体8(CCR8)单克隆抗体,是由本公司与诺诚健华共同开发的一种潜在同类首创药物,可作为单一疗法或联合其他疗法用于治疗各种癌症。研究发现作为一种在肿瘤浸润的调节性T细胞(Treg)上特异性高表达的趋化因子受体,CM369与Treg上的CCR8特异结合,并通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)作用清除免疫抑制性Treg,以解除TME中的肿瘤抑制,而不对外周组织产生影响。CM369选择性清除肿瘤微环境中的Treg,比其他免疫疗法更具特异性,并有望与其他疗法联用产生协同作用。
目前,我们正在进行I期临床试验,以评估CM369在晚期血液瘤及实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学特徵及疗效。血液瘤方面,针对NHL的IND申请已于2023年3月获批。实体瘤方面,2023年第一季度首例受试者入组,截至目前已完成三个剂量队列且未观察到DLT。初步数据显示了高靶点占有下良好的药代动力学特性,并观察到药效动力学生物标誌物调节性T细胞的耗竭。《上市规则》第18A.08(3)条规定的示警声明:本公司可能最终无法成功开发及营销CM310、CM326、CMG901、CM313、CM338、CM355、CM336、CM350及CM369。截至本公告日期,我们就候选药物取得的监管批准并无出现重大不利变动。
我们的研发与生产
凭藉我们的临床开发团队的专业知识,我们能够有效设计并开展我们的临床试验,并通过优异的临床研发成果显示我们的药物创新方面的优势,而我们的临床开发团队则通过精心设计的试验方案和精湛的试验操作技术以达到此目标。团队为我们的候选药物协调临床开发策略和试验方案,并以低成本、高效率的方式在信誉良好的CRO的协助下管理试验实施。我们的医疗及转化研究人员识别并检验生物标记物、引导患者选择及分析临床数据,以指导临床研究及临床前评估。由于我们的临床阶段候选药物在国产同靶点药物或同类别药物中均处于取得中国及╱或美国临床试验申请批准的前三位,我们吸引了众多一级医院及顶级主要研究者(PI)加入我们的临床试验。我们认为,与该等医疗合作者长期的合作关係将对我们大有裨益。
为确保生产及供应高质量且价格合理的抗体药物,我们一直致力加强内部生产能力。我们已在内部开发高表达细胞系,以确保高抗体生产成品率,并维持低成本。截至报告期末,位于成都的生产基地产能总计已达18,600升,所有设计均符合国家药监局及FDA的cGMP规定。
研发平台
我们已建立高度集成化平台以实现对免疫学及肿瘤学领域的深入研发。我们的平台无缝整合以支持关键药物开发功能,包括抗体筛选、功能评估、体内临床前研究及生物标誌物鉴定。我们拥有独立完成从药物发现到临床前研究到临床开发再到NDA/BLA申请整个药物开发流程的专业知识及能力。我们的核心平台如下:
新型T细胞重定向(nTCE)平台
我们的nTCE平台使我们能够开发强有力及具有高度肿瘤特异性的双特异性T细胞重定向。近年来,衔接T细胞的双特异性抗体已引起特别关注,其作为一类前景广阔的免疫疗法,可用于治疗非免疫原性肿瘤。我们的技术旨在通过以最小细胞因子释放综合徵及高稳定性和产能,最大化T细胞介导的细胞灭杀效果,从而克服有关限制。
我们正在利用nTCE平台开发多种衔接T细胞的双特异性抗体,包括截至本公告日期已进入临床阶段的CM355、CM336及CM350。于临床前研究中,上述候选药物均显示出良好的T细胞介导的细胞灭杀效果,且发生细胞因子释放综合徵的可能性较低。
创新抗体发现平台
我们的创新抗体发现平台是一个用于发现及评估抗体药物的通用平台。该平台包括以下主要功能:抗体筛选、工程及优化。利用该等功能及技术,我们能够开发具有新形式及新作用机制的抗体疗法,这潜在提高了该疗法的有效性及特异性。基于此平台,我们已在我们管线中开发出多个具有不同形式的候选药物,包括双特异性抗体、抗体偶联药物及可结晶片段(Fc)-功能增强抗体。该平台亦由高通量的自动抗体筛选及发现技术赋能,这带来以具成本效益的方式发现具有高亲和力、跨物种活性及更优可开发性的候选药物。
生物评估平台
我们的生物评估平台负责对候选抗体药物进行有效评估。我们已开发多个使用初代和工程化报告细胞的细胞分析,使得我们快速筛选及选择具有预期生物活性的强效抗体。凭藉我们的经验及专业知识,我们亦能够展开多种免疫功能效应分析以促进我们的免疫学及肿瘤学产品管线开发。为进一步评估体内抗体药物的有效性,我们亦与我们的CRO合作开发出许多不同物种的动物模型,以支持靶点验证及引导分子选择。
高通量筛选高产抗体药物表达细胞平台
凭藉我们化学、生产及控制(CMC)及制造团队的经验及专有技术,我们已开发出高通量筛选平台,以识别具有理想属性的高产细胞系,用于进一步以具成本效益的方式进行开发。凭藉该平台,我们已成功于三个月内识别出可用于生产候选药物的细胞系。这让我们可快速推进我们的产品进入临床前及临床评估阶段并加速药物开发流程。
其他企业发展事宜
2023年1月,成都康诺行与成都生物城建设有限公司订立资产转让协议,以收购位于成都松柏社区1组的一幅地块(包括位于该地块的三幢接近竣工的楼宇),本公司拟定将该地块用作其新总部及在研药品的生产厂房。详情请参阅本公司日期为2023年1月18日的公告。
2023年2月,KYM与AstraZeneca订立全球独家许可协议,以开发及商业化CMG901。详情请参阅本中期业绩公告「管理层讨论与分析--CMG901(Claudin18.2抗体偶联药物)」一节及本公司日期为2023年2月23日的公告。
2023年6月,本公司的全资附属公司康诺亚生物医药科技(成都)有限公司与成都高新新经济创业投资有限公司及成都生物城股权投资有限公司订立股权转让协议,以收购本公司的非全资附属公司成都康诺行18.6992%的股权,于完成后,成都康诺行成为本公司的全资附属公司。此次收购使本集团能够全面控制成都康诺行并受益于其未来发展,而成都康诺行将继续从事本集团候选药物的开发及生产。详情请参阅本公司日期为2023年6月26日的公告。
