回顾二零二四年上半年,全球生物医药行业投融资数据逐步企稳,新药研发企业的管线推进及研发投入亦逐步好转,但传导至CRO的行业性全面复甦仍需一定的时间。就中短期而言,虽外部宏观环境的不确定性无可避免地会对大多CRO造成业绩波动的影响。但从更长期的发展视角来看,国际生物医药的原创性开发依然保持稳健的增长态势,研发和外包生产比例的持续提升依然是未来的主要趋势。本集团以创新药研发为基础的CRO和CDMO业务,立足创新,深入整合资源,持续为客户提供从早期基于结构的药物研发到商业化药物生产的一站式综合服务。
于报告期内,本集团累计服务客户数量增加至2,350家。报告期内,集团收入由去年同期人民币1,142.2百万元下降至人民币981.8百万元,较去年同期降幅约为14.0%,毛利由去年人民币406.0百万元下降至人民币339.1百万元,较去年同期降幅约为16.5%。二零二四年上半年,本集团的净利润为人民币144.2百万元,相较于去年同期净利润人民币13.7百万元大幅提升,主要得益于因可转债的全额偿还而带来相关财务调整项的消除;经调整非国际财务报告准则净利润由去年同期人民币146.1百万元提升至经调整非国际财务报告准则净利润人民币168.2百万元,较去年同期增长近15.1%。主要归因于本集团部分投资孵化企业成功退出所带来的投资收益以及降本增效举措所产生的正向贡献。
此外,自二零二三年集团完成了对战略投资人淡马锡、弘晖基金、淡明资本及迪拜投资公司的整体性引进工作之后,战略投资人目前正在对维亚集团的公司治理、业务运营、投融资规划及战略发展发挥协同效应。
CRO中短期增速略有波动,未来有望逐步恢复
二零二四年上半年,公司CRO业务收入由去年同期人民币441.3百万元下降至人民币385.9百万元,降幅约为12.5%;对应经调整毛利由去年同期人民币198.0百万元下降至人民币167.2百万元,降幅约为15.5%。二零二四年上半年的收入较往年有所下降,主要归因于去年全球生物医药投融资承压对创新药研发投入所造成的短期性影响以及公司EFS业务的战略性收缩。但公司通过降本增效等措施的有效执行,仍将CRO的盈利水平维持在良好的水平上。随着二零二四年第二季度以来,CRO新签订单的逐步复甦,这将对公司下半年的业绩形成有力支撑。
截至二零二四年六月三十日,公司累计向客户交付超过74,109例蛋白结构,其中二零二四年上半年新增交付约9,074例蛋白结构。研究累计超过2,065个独立药物靶标,其中二零二四年上半年新增交付79个。目前,公司在蛋白结构解析领域仍然保持全世界范围内行业龙头的地位。在市场推广和商业拓展方面,一方面,公司会通过生物、化学的协同发展以充分挖掘现有客户的价值量;另一方面,公司会不断加强线上数字营销和线下BD的充分融合,并同步推动海外BD团队的扩张,以拉动订单的恢复和增长。本报告期内,公司亦加强了对新分子模式的推广,以此拓展了服务客户的数量及相应的服务范围。除此之外,公司亦立足于维亚生态圈内VBI丰富的资本和产业资源,成功实现对CRO新增客户的扩容与导流。
本报告期内,就技术平台的佈局和拓展方面,在维亚SBDD技术的基础上,又进一步引入了人工智能技术,围绕新靶点(New target)、新机理(Novel MOA)及新分子形式(New Modality)开发了独具特色的AI赋能SBDD一站式的原创新药物研发服务平台。公司累计CRO客户数量增加至1,465家,包括全球前十大制药公司(根据二零二四年半年报总营收计),前十大客户收入占比25.7%。CRO业务客户分佈地区多元化,来自海外地区收入占比约达88.8%,海外收入同比下降约近10.2%。来自中国内地客户收入占比约为11.2%,中国内地收入同比下降约27.6%。
报告期内,同步辐射光源使用情况达873小时,为公司与全球13家同步辐射光源中心保持长期合作,分佈在中国上海、美国、加拿大、日本、澳大利亚、英国、法国、德国、瑞士以及中国台湾十个国家及地区,可确保全年无间断的收集数据。
CDMO产能建设持续推进,CMC项目数不断增加
集团致力于打造全球创新药从研发到生产一站式服务平台,通过实现对浙江朗华制药有限公司(「朗华制药」)的全资收购,以完善生产端的佈局。报告期内,一方面,不断推进对CDMO的产能建设以为未来商业化阶段的新分子做准备;另一方面,持续加强对CMC业务的优化及导流。
朗华制药二零二四年上半年收入总计人民币595.9百万元,较去年同期下降约近15.0%,经调整毛利总计人民币179.0百万元,较去年同期下降约近16.8%,主要受到部分CDMO订单交期的影响,预计将在二零二四年下半年集中交付。
截至二零二四年六月三十日,朗华制药累计服务客户达885家,前十大客户收入占比63.2%,前十大客户留存率100%。此外,朗华制药已为12家集团孵化企业以及从CRO导流的公司提供了CMC及CDMO服务。报告期内,产能建设方面,目前可使用的总产能为860立方米。此外,朗华计划于二零二四年至二零二五年之间新建400立方米的产能以服务于新分子的商业化生产,目前土建工程已经基本结束,内部消防工程正在安装之中,预计后续将进入设备采购安装阶段。未来,随着新产品的落地和储备产能的释放,这将为公司收入的增长提供充足保障。
CMC端项目数持续增长,但仍处于新业务的盈利爬坡週期之中。CMC从成立至今,已完成及正在推进的新药项目数为218个。报告期内,CMC研发人员数量达到117人,CMC实现收入近人民币21.0百万元。此外,集团导流的项目推进顺利,已有一项管线进入临床三期且进展迅速,显示集团一体化战略的成功。未来,集团会进一步加强对高质量CMC项目的BD及导流,在充分挖潜内部项目资源及降本增效的基础之上,以推动CMC业务实现盈亏平衡。本报告期内,从客户订单数方面来看,CMC外部BD的占比近75.0%,维亚导流的占比近25.0%;从客户金额方面来看,CMC外部BD的占比为49.0%,维亚导流的占比为51.0%。由此可见,在CMC的持续发展过程当中,集团内部的导流能力及外部BD的能力共同发挥了重要作用。
部分孵化公司已成功退出,持续兑现投资收益以增厚集团利润
报告期内,公司通过实现了对多家孵化公司(Focus-X, Saverna, Dogma, Riparian)的部分退出,成功兑现了相应的投资收益,累计获得近人民币144.1百万元回款。此外,二零二四年七月底还发生了1家期后退出项目(Nerio),但该项目的投资收益并不确认在当期半年报当中。截止二零二四年六月三十日,共累计投资孵化92家初创公司。投资孵化企业主要来自于美国,加拿大,欧洲以及中国,其中67.0%来自北美地区,26.0%来自中国。
二零二四年上半年,公司已孵化的公司当中已有5家完成或者接近完成新一轮融资,融资总额约117.0百万元美金。各孵化公司研发进展顺利,累计在研管线总数近222条,其中185条管线处于临床前阶段,37条管线已经处于临床阶段。目前,孵化项目已有13家公司实现全部或部分退出。此外,还存在数个有潜在退出可能性的项目,预计在未来3年内将迎来退出高峰期。
于本报告期末,维亚的投资孵化企业当中已佈局了例如:Dogma、Arthrosi、Basking、Triumvira、Deka、Mediar、Cybrexa、维眸生物、Haya和Nerio等一系列优质资产。未来,随着孵化企业的顺利发展、持续融资及退出,前期的投资将逐渐进入收穫期并为集团持续带来现金回报及投资收益。
技术亮点及研发突破
SBDD(Structure-based Drug Discovery)即基于结构的药物发现技术,是现代药物发现的主流技术,也是现代理性药物设计策略的核心原理。这一技术的基础是从分子水平了解药物与靶标的相互作用,通过解析药物分子与靶标蛋白的复合物结构,观察两者的作用关係,从而进行理性的药物设计,随之进行化合物合成与多种生物学测试与评价,最终找到临床候选药物分子。SBDD技术为药物设计提供了理论指导,使得合成化合物的数量大幅减少,大大加速了创新药研发的效率,其在药物的研发过程中的应用已成功将多款药物推动至上市。近年来,随着人工智能(AI)技术的快速发展,维亚在SBDD技术的基础上,又进一步引入了人工智能技术,围绕新靶点(New target)、新机理(Novel MOA)及新分子形式(New Modality)开发了独具特色的AI赋能SBDD一站式原创新药物研发服务平台。
其一,从新靶点研究的现状来看,新靶标是原始创新最重要的来源。报告期内,维亚研究累计超过2,065个独立药物靶标,其中二零二四年上半年新增交付79个。截止目前,公司已向客户交付了一系列在PDB蛋白结构数据库未有报道的靶标蛋白结构,阐明了这类蛋白行使功能的结构原理,为后续药物分子设计奠定了坚实的基础。例如:在癌症治疗领域,业内在传统的靶标蛋白,诸如激酶、原癌基因╱抑癌基因、免疫检查点等之外,仍在寻找新的靶标作为突破口。本公司在细胞分裂控制、mRNA稳定性相关的新肿瘤靶标蛋白方面,成功解析了诸多此前未被报道的蛋白结构以及蛋白和药物待选分子的复合体结构,解释了靶标蛋白和化合物相互作用的结构细节,为设计更有效的化合物提供了明确的指导,推动了一批新候选药物分子的出现。此外,公司亦在分子胶蛋白复合体的结构领域,贡献了较多新结构,进而为理性设计和改良分子胶药物提供了有效线索。
其二,以新机理研究的建设现状来看,公司CRO业务已成功建立了一站式新机理药物发现与研究的平台,打造了蛋白生产制备与结构研究、冷冻电镜技术、膜蛋白研究技术、药物筛选技术、Bioassay等相关技术平台。并且,立足于对苗头化合物的验证测试,公司还可以依托强大的药物化学团队和计算团队帮助客户进一步优化苗头化合物结构,直至达到PCC里程碑。同时,公司的药理及药代平台亦能为客户新机理化合物的开发提供系统的化合物成药性评价服务。
就蛋白生产制备与结构研究及膜蛋白研究技术而言,公司已建立了成熟多样的重组蛋白表达系统,包括原核表达系统、昆虫桿状病毒表达系统、哺乳动物细胞表达系统、酵母表达系统等,能够满足客户定制生产表达各类重组蛋白的需求。针对特殊的GPCR、离子通道蛋白(Ion Channel Protein)、转运蛋白(Transport Protein)等难以制备的膜蛋白,公司已建立了自有的膜蛋白表达专利技术和纳米磷脂盘包装技术,能够实现大量困难膜蛋白靶标蛋白的成功制备。
就维亚的冷冻电镜单颗粒分析(Cryo-EM Single Particle Analysis, SPA)技术而言,冷冻电镜技术能够解析X射线晶体学(X-ray crystallography XRD)或核磁共振(Nuclear Magnetic Resonance, NMR)等传统方法无法或很难解析的太大或太复杂的结构如蛋白复合物、膜蛋白等靶点,以(近)原子级分辨率对蛋白复合物、膜蛋白等药物靶蛋白在接近天然的状态下进行结构分析,无需结晶即可高效鉴定靶标并缩短药物发现的时间。
药物筛选技术是探索新机理分子的核心技术之一,就药物筛选技术而言,公司已成功打造了亲和力优先、高度差异化且极具竞争力的早期药物筛选平台。一方面,V-DEL平台采用新颖的建库策略和创新的DNA兼容反应,并利用维亚化学多年积累的非商购砌块分子构建了涵盖环肽、分子胶、共价片段化合物、片段化合物等高达千亿级别DNA编码化合物库。另一方面,公司以外部寻购和内部合成相结合的方式,持续优化与扩充其结构多样性高通量筛选、GPCR特选、共价片段、非共价片段等化合物库。其自建的ASMS, SPR,晶体浸泡,Intact质谱等筛选技术平台能够充分利用这些特色化合物库对各种蛋白或核酸等类型靶点进行化合物筛选,这些筛选技术获得的苗头化合物可以通过维亚的计算化学与人工智能平台进一步分析,通过建模挑选和优化苗头化合物,并在维亚的各种生物测试平台如bioassay平台、ASMS平台、SPR平台、电镜平台、HDX-MS平台及X-射线晶体学平台进行验证。这些现代新药筛选与验证技术互相补充、相互验证,共同为客户提供最优化的新机理化合物发现解决方案,极大地提高了项目的创新性与成功率。
其三,从新分子模式相关的技术平台发展现状来看,报告期内,维亚生物经过多年的项目积累,已将大分子药物╱抗体平台、多肽平台、小分子药物平台,逐步整合形成了覆盖多领域的XDC大平台。公司将计算化学和人工智能技术与XDC技术深度融合,在偶联位点筛选设计、链接子-药物载荷设计、XDC药物的整体疏水性及稳定性改造、新型偶联反应的开发等多个创新领域进行探索,拓展了XDC药物研发的新方向。在此基础上,公司进一步将XDC平台与DNA编码化合物库(DEL)技术整合,利用维亚DEL平台的强大筛选能力助力特殊小分子连接子及药物的筛选,并结合团队在核酸偶联领域的独特经验,建立了抗体-寡核甘酸偶联物(AOC)平台。目前,基于对现有多个领域技术平台的充分整合,维亚已打造出了功能强大且全面的一站式XDC技术服务平台。
另外,从多肽技术平台的建设情况来看,目前本公司已能够提供各种多肽的合成,尤其是多肽合成中难度大、技术新的肽链合成技术,在偶联肽、PDC、RDC、单环肽、订书肽等复杂的多重环肽(采用肽链折叠和选择性环化技术)、生物素标记肽和萤光标记肽方面都有深入的研究和技术经验积累。在偶联肽方面,维亚多肽平台与抗体部门合作,将多肽平台拓展到多肽抗体偶联APC的领域,并已提供了相应的产品。未来,维亚的多肽技术平台将联合噬菌体展示平台及V-DEL平台,从苗头肽链的发现和验证,到先导化合物的确定和优化,再到候选化合物的确定,为客户提供一站式服务。
此外,维亚亦提供PROTAC╱分子胶药物研发方面相关的服务,其收入占比已接近CRO总收入的10.87%。服务内容主要包括:蛋白制备与结构研究、PROTAC╱分子胶筛选、动力学研究、药物代谢、药物化学、Bioassay、CADD/AIDD等。截止二零二四年六月三十日,公司已累计研究E3连接酶50多个,交付PROTAC三元复合物结构140个,PROTAC业务亦为CRO业务的发展贡献了相应的收入。
最后,就AI赋能SBDD一站式原创新药物研发服务平台的情况来看,计算机辅助药物设计(Computer-aided Drug Discovery, CADD)及人工智能(Artificial Intelligence Drug Discovery, AIDD)平台使用物理化学模型和人工智能算法,帮助推进各类药物研发项目,以对结构和机理的深入理解为立足点,真正实践计算驱动的药物研发。本公司计算平台已开发出一系列针对项目的先进算法来解决药物设计中的实际问题,例如共价和非共价自由能微扰,计算准确度更高、可调参数空间更大。针对传统计算化学方法的空白领域,计算平台引入生成式人工智能算法,用从头生成突破化学空间限制,使得药物设计在计算的帮助下能完成从零到一的突破。此外,平台还着力开发ADME/PK预测模型,实现了药物研发各阶段的全面覆盖和计算工具的系统性整合。计算化学和人工智能平台开发的方法被应用于多种药物形态,如小分子、抗体、多肽、靶向RNA小分子药物开发等;在算法开发的过程中,各个平台保持乾湿实验联动,计算结果通过实验验证、计算模型在此过程中迭代优化,最终取得突破。总体而言,维亚的CADD及AIDD平台具备自研算法及平台建设的能力、拥有研发多种药物形态的经验、并且充分发挥了维亚基于结构的药物研发优势,在上海超算集群的算力支持下,能够对早期药物研发的各个环节进行全面赋能。
总而言之,公司立足于现有技术平台的基础之上,基于服务更多客户需求的目标,不断加大对新兴技术平台的佈局、扩张、完善及深度融合,以不断打造「新靶点、新机理、新分子形式以及AI赋能SBDD一站式原创新药物研发服务平台」为目标,旨在实现技术平台之间的相互导流并协同并推动CRO收入的持续增长。
人员及设施
截至二零二四年六月三十日,本集团员工总人数为2,043人,CRO研发人员数量达到1,117人,朗华制药总人数为704人。我们根据市场条件及僱员个人表现,资质及经验决定僱员薪酬。根据本集团及个别僱员的表现,我们提供有竞争力的薪酬方案以挽留僱员,包括薪金,酌情奖金、员工福利、僱员购股权计划及受限制股份单位计划。报告期内,本集团与僱员的关係一直保持稳定,我们并未遭遇任何对我们的业务活动有重大影响的罢工或其他劳资纠纷。我们为僱员提供培训项目,包括入职培训及持续在职培训,以加速僱员学习进程并提高他们的知识及技术水平。公司已经建设了完善的办公和实验场地,产能扩张以满足公司高速发展的业务需求和人员扩张计划,包括:
·上海周浦总面积约40,000平方米的集团新总部已全面投入使用。
·上海法拉第路投资孵化中心实际可使用面积约7,576平方米,其中包含实验室面积5,552平方米。
·成都园区的建筑面积约为64,564平方米,截至二零二四年六月三十日,已有12,210平方米物业部分正式投入使用,其中包含实验室面积10,800平方米。
·苏州园区总建筑面积约为7,545平方米,其中实验室面积近5,305平方米。
·嘉兴园区建筑面积约为6,362平方米,其中实验室面积近5,335平方米。
·上海超算中心已正式使用,目前能够支持计算化学(CADD)计算,人工智能(AIDD)相关计算以及晶体组和冷冻电镜组的运算等。
·朗华制药浙江台州工厂的建筑面积约为35,168平方米,台州研发中心面积约为2,500平方米。宁波诺柏研发中心面积约为1,300平方米,宁波诺柏办公楼面积约为1,500平方米。
公司凭借在基于结构的药物研发(SBDD)领域的独特优势,提升生物和化学业务之间的导流效应,持续加强一站式原创新药物研发平台和生产服务平台的建设,深化CRO与CDMO业务间的协同性,提升前端项目业务能力建设,促使漏斗效应进一步显现,加速为后端业务导流,积极构建面向全球生物医药创新者的开放式合作平台和共赢生态圈。