于报告期及直至本公告日期,本集团的业务取得以下进展。
非酒精性脂肪性肝炎
二零二零年是激动人心的一年,本集团在非酒精性脂肪性肝炎管线三款分别针对三个互补靶点(FASN、THR-β及FXR)的全球首创或同类最佳的管线和三个靶点对应的、互补的三种联合用药疗法上取得了重大进展。截至本公告日期,本集团有两项临床试验申请(ASC41和ASC42)获得美国食品药品监督管理局批准;一项临床试验申请(ASC41)获得国家药品监督管理局批准;两项美国食品药品监督管理局授予的快速通道资格认定(ASC42和ASC40)。本集团已完成四项I/Ib期临床试验(三项ASC41试验和一项ASC40试验)及一项II期临床试验(ASC40)。
ASC40
ASC40 是一种新型的、全球首创的脂肪酸合成酶抑制剂。本公司和合作伙伴Sagimet已完成全球II期临床试验,该试验中中国队列和美国队列共入组NASH患者129 人。初步数据显示,ASC40 显着降低肝脏脂肪含量(该试验的主要疗效终点),应答率为50%至61%(患者肝脏脂肪含量降低≥30%的比例)。
全球II期临床试验的中国队列评估了ASC40 片剂在30 名非酒精性脂肪性肝炎患者中口服、每日一次50mg、连续给药12周的安全性和有效性。受试者需满足肝脏脂肪含量≥8%(由MRI-PDFF测定)的基线要求,且通过肝脏活检明确有肝纤维化F1至F3 或代谢综合徵的特徵。该研究显示,ASC40 组肝脏脂肪含量减少28.2%,安慰剂组肝脏脂肪含量减少11.1%。而且,ASC40组患者的丙氨酸氨基转移酶(ALT)降幅高达29.8%(即12 周疗程结束时较基线平均下降33U/L),与安慰剂组相比具有显着的统计学意义(P =0.0499),显示肝脏炎症程度的降低。63%的ASC40 组患者的丙氨酸氨基转移酶(ALT)下降17U/L或更多,既往研究显示丙氨酸氨基转移酶(ALT)下降17U/L与非酒精性脂肪性肝炎患者肝脏活检结果改善相关联。
ASC40 耐受性良好,无严重不良事件发生。所有和治疗相关的不良事件均为一级或二级,血清甘油三酯变化无统计学差异。
基于II期临床试验的良好数据,我们已确定ASC40非酒精性脂肪性肝炎中国IIb/III期关键临床试验剂量。
ASC41
ASC41 是一种肝脏靶向性前体药物,其活性代谢产物可选择性激活甲状腺激素受体β(THR-β)。本集团取得重大阶段性成果,ASC41 的临床试验申请获得美国食品药品监督管理局和国家药品监督管理局批准。本集团已完成I 期临床试验,试验人群为65位低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)大于110mg/dL的具有非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) 特徵的受试者。初步数据显示,经过14 天每日口服一次ASC41 片剂治疗后,给药组受试者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和甘油三酯(TG)指标相对安慰剂组表现出具有临床意义和统计学显着性的降低。在1mg低剂量组,经过14天每日口服一次ASC41 片剂治疗,去除安慰剂效应后甘油三酯(TG)相对基线降低39%,与我们竞争对手的数据相比具有优势。在14 天治疗中,ASC41 在所有剂量组中无三级或以上不良事件、严重不良事件或提前停药事件发生。在14 天每日口服一次ASC41 片剂的研究中,随着给药剂量从1mg到5mg,ASC41 片剂的药代动力学特性呈线性关係。
本集团还完成了在20 名超重和肥胖受试者中开展的Ib期临床试验,并取得良好临床结果。
基于取得的良好临床结果,本集团已完成NASH患者II期临床试验的剂量选择。此外,集团内部研发团队采用专有技术,已成功开发出能满足商业化生产要求的口服片剂,这将加速我们临床开发以及产品上市的进程。
ASC42
ASC42 是一种有望成为同类最佳的新型高效选择性非甾类FXR激动剂。本集团取得重大进展,ASC42 的临床试验申请获得美国FDA 批准并被FDA 授予快速通道资格认定。美国FDA的快速通道项目旨在加速针对严重疾病的药物开发和快速审查,以解决未获满足的医疗需求。目前,尚无获得美国FDA批准的NASH药物。ASC42 能顺利获得快速通道资格认定,表明美国FDA认可其有解决NASH患者未被满足的医疗需求的潜力。
联合用药疗法
三款单药分别针对三个不同但互补的靶点,本公司已启动三种联合用药疗法的固定剂量复方制剂(FDC)的配方开发和临床前毒理学研究,以利用这些靶点之间的协同作用(见下表)。
肿瘤脂质代谢与口服检查点抑制剂
本集团一直专注于肿瘤脂质代谢与口服检查点抑制剂领域的药物研发,相比竞争对手,本集团有独特的竞争优势。2017年,美国FDA批准了Agios和Celgene的全球首创的肿瘤脂质代谢药物enasidenib用于治疗急性髓样白血病(AML),验证了代谢调节药物肿瘤领域的潜力。
研究表明,脂质代谢在多种肿瘤中起关键作用。脂肪酸合成酶(FASN)是最重要的调节脂质代谢的蛋白质之一。许多实体瘤和血液肿瘤细胞过度表达FASN,如胶质母细胞瘤(GBM,IV级星形细胞瘤)、非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌、胰腺癌和非霍奇金淋巴瘤。
GBM是最常见和致命的原发性脑肿瘤。患者接受放化疗失败后,已经没有标准的护理。在美国开展完成的一项由研究者发起的ASC40 (TVB-2640)联合贝伐单抗治疗初次复发的高级别星形细胞瘤(包括GBM)患者的II期试验数据显示,ASC40 (TVB-2640)╱贝伐单抗的总应答率(ORR) 为65%,其中完全应答(CR) 为20%,部分应答(PR)为45%。此外,数据表明,ASC40 (TVB-2640)联合贝伐单抗的6个月无进展生存期(PFS6)为47%,相比以往贝伐单抗单药治疗的历史数据(BELOB 16%),PFS6在统计学上有显着改善(P =0.01)。ASC40 (TVB-2640)联合贝伐单抗在这类患者中安全性和耐受性良好。
基于良好的II 期数据,本公司计划在中国开展ASC40(TVB-2640) 联合贝伐单抗的随机、双盲、安慰剂对照的关键性II期临床试验,试验人群与美国试验患者人群相同(高级别星形细胞瘤首次复发患者)。本公司还在评估开展以下其他临床试验:(i) 手术和放疗后随即采用ASC40 联合化学疗法治疗高级别星形细胞瘤; (ii)ASC40与其他疗法联合治疗多种实体瘤。
ASC60是新一代口服FASN抑制剂,可联合其他疗法治疗多种实体瘤。
与已上市的抗PD-L1 抗体相比,本集团完全自主研发的口服PD-L1 小分子抑制剂在动物模型中显示出良好的抗肿瘤活性。本公司认为,作为肿瘤免疫疗法的一种,口服PD-L1小分子抑制剂将成为新一代检查点抑制剂,而且具有与口服FASN小分子抑制剂联合使用的潜力。
病毒性肝炎
慢性乙肝
全球范围内乙肝病毒感染者约为2.57亿,中国境内感染者约有8600万人。
派罗欣?
作为一款临床治疗慢性乙肝的上市药物,派罗欣?产生的推广收入由截至二零一九年十二月三十一日止年度的约人民币47.6 百万元增加到截至二零二零年十二月三十一日止年度的约人民币64.6百万元,增长35.6%。
ASC22
本公司于二零二零年八月开展了ASC22(恩沃利单抗)IIa期单剂量递增临床试验的首例乙肝患者给药,以探索ASC22(恩沃利单抗)在慢性乙肝患者中的安全性和耐受性。IIa期研究数据表明,ASC22(恩沃利单抗)在慢性乙肝核甘(酸)类药物经治患者中表现出了良好的安全性和耐受性,所有不良反应均为一级,未观察到二级或以上不良反应。基于以上结果,ASC22(恩沃利单抗)IIb期多剂量临床研究已启动。在慢性乙型肝炎病毒感染中,T 细胞功能耗竭等是免疫耐受的重要因素,而阻断PD-1/PD-L1 通路可以有效提高特异性杀伤T细胞功能,有望使慢性乙型肝炎患者实现临床治癒。
慢性丙肝
二零二零年七月二十九日,新力莱?(拉维达韦)联合戈诺卫?(达诺瑞韦)的全口服丙肝治疗方案的新药申请获得国家药品监督管理局批准上市。然而,由于受到竞争对手在中国对全口服丙肝治疗方案市场采用低价策略的影响,本集团决定集中推广治疗慢性乙肝的派罗欣?,并已开始寻找外部合作伙伴以推广治疗慢性丙肝的RDV/DNV方案。
艾滋病毒╱艾滋病
本集团的ASC09F(ASC09╱利托那韦复方片)临床试验申请已获得国家药品监督管理局批准。ASC09 具有极高的基因耐药屏障,已经完成的I期及IIa期临床试验显示,ASC09 具有有效抗病毒活性。过往的临床试验结果显示ASC09 安全且耐受性良好。使用ASC09 单一治疗两周后,病毒载量降低1.79log(患者血液样本中病毒载量降低62倍)。研究显示,HIV对ASC09产生耐药性之前需要超过七次突变,表明相较与其他已获批的蛋白酶抑制剂,ASC09对耐药性具有更高的基因屏障,有望为初治及复治患者提供治疗HIV的潜在疗法。
商业化实力
随着戈诺卫?的顺利推出,本集团已在中国肝炎领域显示出强大的开发能力,并建立起稳固的商业地位。截至二零二零年十二月三十一日,本集团已建立起一个成员约110 人的商业化团队,战略性地覆盖位处中国丙型和乙型肝炎广泛的地区内约1,000 家医院及药房。我们的商业化团队已物色并培训肝炎领域约5,400 名专家及关键意见领袖。我们已与多名分销商订立22 份分销协议,藉此透过分销商直接或透过其子分销商涵盖约310间高值药品直送(DTP)药房、医院关联药房和其他药房。
本集团的设施
我们在浙江省绍兴市有一间总建筑面积为17,000 平方米的制造厂。该厂有一条设计年产量为130 百万片的生产线。由于我们的所有候选药物基本都以片剂形式给药,因此我们能够使用该生产线来制造我们的药品。我们的制造厂已取得药品生产许可证。该厂配备最先进的生产设备,具有尖端技术能力,例如热熔挤出及高速压片机,以确保我们产品的高质量。
截至二零二零年十二月三十一日,我们拥有10 家全资附属公司。本公司业务主要通过三家在中国经营的附属公司进行,即歌礼生物科技(杭州)有限公司、歌礼药业(浙江)有限公司及甘莱。
新冠肺炎疫情的影响
报告期内,新冠肺炎疫情对本集团业务如研发活动和销售等影响有限。由于本集团采取多种措施,将新冠肺炎疫情对本集团经营和业务活动的不利影响降至最低,因此派罗欣?的推广收入仍从截至二零一九年十二月三十一日止年度的约人民币47.6 百万元增加到截至二零二零年十二月三十一日止年度的约人民币64.6 百万元,增长35.6%。
二零二零年上半年受新冠肺炎疫情影响,本集团部分临床试验的启动及患者入组速度放缓,导致本集团的研发费用从截至二零一九年十二月三十一日止年度的约人民币126.0 百万元降低至截至二零二零年十二月三十一日止年度的约人民币109.1百万元,降低13.5%。
从二零二一年起,本集团将聚焦NASH、肿瘤脂质代谢与口服检查点抑制剂、乙肝临床治癒和艾滋病毒╱艾滋病四大治疗领域。
过去几年,本集团已经建立了全球领先的NASH管线,拥有三款单药和三种联合用药疗法。本集团计划在二零二一年及以后开展ASC40 和ASC41 的关键性临床试验,达到NASH适应症申报注册上市的目标。本集团还计划在二零二一年开展ASC42的II期概念性验证临床试验。
在过去的几年里,本集团同时还建立了一个专注于肿瘤脂质代谢与口服检查点抑制剂的肿瘤产品管线。本集团计划于二零二一年,在中国开展ASC40 联合贝伐单抗的随机、双盲、安慰剂对照的关键性II期临床试验,试验人群与美国试验患者人群相同(高级别星形细胞瘤首次复发患者)。本集团还在评估开展ASC40 相关的以下其他临床试验:(i)手术和放疗后随即联合化学疗法治疗高级别星形细胞瘤;及(ii)联合其他疗法治疗多种实体瘤。二零二一年,本集团计划递交新一代FASN抑制剂ASC60(TVB-3567)肿瘤适应症的临床试验申请。
二零二零年十二月,本集团公布的IIa 期研究数据显示全球首创、可皮下注射的PD-L1 抗体ASC22(恩沃利单抗)在慢性乙肝患者中表现出良好的安全性和耐受性,基于以上结果,本集团启动IIb 期临床试验。二零二一年,我们将集中推进ASC22的IIb期临床试验,旨在实现乙肝临床治癒的目标。
