我们的临床阶段药品
我们于2024年在资产的临床发展方面取得巨大进展。在所有处于临床阶段候选药物中,glecirasib(JAB-21822)是我们的领先资产,已于2024年5月向CDE提交NDA审查,用于KRASG12C突变的NSCLC患者的二线及以上治疗的单药治疗,并获得优先审查。我们在不到三年的时间内完成了整个临床开发,展现了我们高效的临床开发能力。Glecirasib是第一梯队KRASG12C抑制剂,将于2025年上半年推出。
Glecirasib(JAB-21822,KRASG12C抑制剂)
Glecirasib是一种高活性、具有选择性及口服的靶向突变体KRASG12C蛋白的小分子,其作为单药疗法或与SHP2抑制剂及抗EGFR抗体等其他抗癌药物联合使用可达到的临床前抗肿瘤效果已得到有力证实。基于我们的内部临床前动物比併研究,与安进及Mirati的KRASG12C抑制剂(我们基于已公佈的分子结构进行内部合成)相比,glecirasib表现出较佳安全性、耐受性和PK特性。
于报告期内及直至本公告日期,我们取得了以下进展及里程碑:
oNSCLC
2LNSCLC:于中国的单药治疗
Glecirasib在≥2LNSCLC中的首个适应症预计将于2025年上半年获得批准。Glecirasib的注册II期试验的数据初次于2024年ASCO全体大会系列中报告,随后于2024年ASCO教育会议中以口头报告形式报告。在接受glecirasib治疗的二线及以上NSCLC患者中,确定患者总反应率(cORR)为47.9%(56/117),包括4名达到完全反应(CR)的患者及36名肿瘤缩少超过50%的患者。疾病控制率(DCR)为86.3%。中位无进展生存期(mPFS)为8.2个月,而中位数总生存期(mOS)为13.6个月。中位缓解持续时间(mDoR)尚未达到:6个月及12个月DoR比率分别为73.6%及56.6%。Glecirasib似乎较已获美国FDA批准的两款KRASG12C抑制剂具有更佳疗效及较少消化道反应。Glecirasib单药治疗≥2LNSCLC的NDA申请已于2024年5月提交予CDE,并于同月获授优先审评审批资格。完整的研究结果已于2025年1月在《自然医学》上公开。Glecirasib预计将于2025年上半年获得批准。
1LNSCLC:于中国与Sitneprotafib联合治疗
Glecirasib与sitneprotafib联合治疗已在一线NSCLC中显示出良好的疗效和卓越的安全性。因此,CDE已于2024年2月批准glecirasib与sitneprotafib联合治疗1LNSCLC患者的III期关键试验设计。III期关键试验于2024年8月7日在中国向FPI启动,目前入组工作正在进行中。Sitneprotafib为全球首个进入III期注册试验的SHP2抑制剂。I/II期研究的更新结果已在2024年欧洲肿瘤内科学会(2024年ESMO)上发佈,其显示glecirasib与sitneprotafib联合用作NSCLC一线治疗的确认客观反应率(cORR)为64.7%(N=102),中位无进展生存期(mPFS)为12.2个月。
目前,全球尚未就NSCLC的一线治疗批准任何KRASG12C抑制剂。我们为首家在中国启动一线NSCLCIII期试验的公司。该研究将口服+口服药物与1LNSCLC的治疗方案(化疗+免疫治疗)进行比较。该研究设计具有创新性,引入了一种无化疗选择,将显著改善患者的生活质量和医疗依从性。我们的目标人群是携带KRASG12C突变且PD-L1染色肿瘤比例评分<1%的初治晚期NSCLC患者。根据回顾性历史数据,该组的无进展生存期约为6.2个月,而根据我们2024年ESMO海报显示,我们的口服联合疗法在该患者群体中的无进展生存期达到12.2个月。目前,在PD-L1<1的领域中,仅有一项竞争性的III期试验,该试验是sotorasib(KRASG12C抑制剂,美国安进)加化疗与化疗加免疫治疗的联合。
Glecirasib与sitneprotafib在大中华区的商业化及进一步临床开发已于2024年8月30日授权予艾力斯。我们拥有中国以外的权利,现正就美国FDA的注册途径寻求建议。
o泛癌种
PDAC的II期单臂关键性试验已于2023年7月获CDE批准。基于令人鼓舞的最新数据,我们进一步将该试验扩展至泛癌种(包括胰腺癌、胆道癌、胃癌、小肠癌、阑尾癌等)并已于2024年8月获CDE批准。同时,glecirasib于2024年4月获得美国FDA授予的胰腺癌ODD,并于2024年10月获EMA认定。胰腺癌的突破性疗法于2023年8月获CDE授予。
全球尚无针对泛癌种患者获批准的KRAS抑制剂。我们现正与美国FDA讨论关键试验策略,并于2025年3月收到初步正面反馈。
Glecirasib在I期及IIa期研究的泛癌种患者中的临床活性及安全性结果已于2024年ASCOGI上以口头报告的形式公佈。在50例可评估的实体肿瘤患者中,确定患者总反应率(cORR)为48%(24/50),疾病控制率(DCR)为90%(45/50)。就二线及以上KRASG12C突变胰腺癌患者而言,cORR为41.9%(13/31)及DCR为93.5%(29/31)。中位无进展生存期(mPFS)为5.6个月,中位数总生存期(mOS)为10.7个月。在其他实体肿瘤患者中,cORR为57.9%(11/19),DCR为84.2%(16/19),mPFS为7.0个月,而mOS尚未成熟。上述安全性及疗效数据均优于FDA批准的KRAS抑制剂的已发表数据。在19例接受glecirasib单药治疗的泛癌种患者中,确定ORR为52.6%(10/19),DCR为84.2%(16/19),mPFS为7.0个月,未达到mOS(12个月OS率:58.2%)。临床试验仍然正在进行中,并持续开放入组。
oCRC
于中国的单药治疗及与抗EGFR抗体Cetuximab联合治疗
Glecirasib单药治疗或glecirasib联合cetuximab治疗≥3LKRASG12C突变的CRC患者的III期关键试验设计已于2024年5月获得CDE批准。关键试验正在计划中。
于2025年1月,有关glecirasib单药治疗及与cetuximab联合治疗KRASG12C突变的晚期CRC的更新数据以海报形式于美国临床肿瘤学会胃肠道癌研讨会2025年年会(ASCOGI)上展示。就CRC的glecirasib单药治疗而言,确定ORR及DCR分别为22.7%(10/44)及86.4%(38/44)。中位DoR为4.4个月(95%CI:4.2,9.7),中位PFS为5.6个月(95%CI:4.1,7.0),中位OS为16.0个月(95%CI:8.8,26.3)。就glecirasib与cetuximab联合治疗组别而言,确定ORR及DCR分别为50%(23/46)及87.0%(40/46)。中位DoR为5.1个月(95%CI:4.1,6.9),中位PFS为6.9个月(95%CI:5.4-6.9),中位OS为19.3个月(95%CI:13.1,NE)。与glecirasib单药治疗相比,glecirasib与cetuximab联合治疗KRASG12C突变的晚期CRC疗效更佳,同时保持良好的安全性。关键试验正在计划中。Glecirasib单药治疗或glecirasib联合cetuximab治疗KRASG12C突变的晚期或转移性CRC患者的I期及II期临床试验正在进行中。
与默克的临床试验合作
根据与默克订立的合作协议,默克在中国提供cetuximab用于联合试验。
单药及联合治疗全球研究
Glecirasib的I期剂量递增全球研究已于2022年8月完成,而II期剂量扩展部分已于2022年9月启动。临床试验仍在美国及欧洲进行,在中国患者中也观察到了类似的临床反应。
我们将继续与相关主要市场的监管机构积极沟通,并寻求机会加快监管审批或优先治疗认定(如突破性疗法及孤儿药)进程。此外,我们一直通过与潜在增值协作方合作,探索潜在协同联用,最大限度提升候选药物在全球范围内的临床与商业价值。
o与艾力斯就Glecirasib及Sitneprotafib订立对外许可
于2024年8月30日,我们与艾力斯订立独家对外许可协议,其乃关于glecirasib及sitneprotafib在大中华区的研发、制造及商业化。本公司保留其在大中华区以外对glecirasib及sitneprotafib的所有权利,并可在大中华区以外继续就该两种药物进行研发。有关详情,请参阅本公司日期为2024年8月30日的公告。我们拥有中国以外的开发权,现正就美国FDA的注册途径寻求建议。
《上市规则》第18A.08(3)条规定的示警声明:本公司无法保证glecirasib将能够最终成功开发及营销。建议股东及潜在投资者于买卖我们的股份时保持审慎态度。
Sitneprotafib(JAB-3312、SHP2抑制剂)Sitneprotafib为临床阶段、口服变构SHP2抑制剂可用于RAS信号通路及免疫检查点通路引发的癌症的潜在治疗。当与各种致癌驱动因素抑制剂联用时,SHP2抑制剂在绕过耐药性方面发挥重要作用。我们相信,SHP2抑制剂对于治疗多种类型的癌症是一种很有前景的新治疗方法。目前已发佈的专利和已公佈的专利申请已经为SHP2抑制剂提供了广泛的保护,因为该领域的资深参与者已经筑起一堵新来者难以绕过的专利墙,从而扩大了其在市场上的先发优势。
我们的SHP2抑制剂于2018年5月获得美国FDAIND批准进行临床开发,其为全球第二个进入临床的SHP2项目。Sitneprotafib是第二代SHP2抑制剂,并为其类别中最强效的SHP2抑制剂。于临床前研究中,sitneprotafib抑制细胞增殖的IC值为0.7-3.0nM。于50临床研究中,注册III期临床试验的推荐剂量为间歇性2毫克QD。在美国,sitneprotafib已获得美国FDA用于食道癌治疗的孤儿药认定。Sitneprotafib临床前研究结果刊登于《JournalofMedicinalChemistry》的同业审查文章内,该期刊为美国化学学会自1959年起发佈的科学期刊。
Sitneprotafib项目于报告期内的主要摘要列示如下。
oSitneprotafib与KRASG12C抑制剂联用
请参阅「Glecirasib(JAB-21822,KRASG12C抑制剂)-NSCLC-1LNSCLC:于中国与Sitneprotafib联合治疗」一节。
o与艾力斯就Glecirasib及sitneprotafib订立对外许可
请参阅「Glecirasib(JAB-21822,KRASG12C抑制剂)」项下的「与艾力斯就Glecirasib及Sitneprotafib订立对外许可」一节。
《上市规则》第18A.08(3)条规定的示警声明:本公司无法保证sitneprotafib将能够最终成功开发及营销。建议股东及潜在投资者于买卖我们的股份时保持审慎态度。
JAB-23E73
JAB-23E73是一种新型首创口服生物活性的泛KRAS抑制剂。其能在个位数纳摩尔和亚纳摩尔水平有效抑制RAS(ON)及RAS(OFF)状态下的多种KRAS突变活性,包括KRASG12X(G12D、G12V、G12R、G12S及G12A)、G13D及Q61H,对HRAS及NRAS具有高度的选择性。JAB-23E73对具有各种KRAS突变或KRAS野生型扩增的癌细胞有显著的抗肿瘤作用,且对不依赖KRAS的细胞并无抑制作用,这显示其拥有有利的治疗窗口。JAB-23E73在啮齿动物及非啮齿动物中都显示出良好的口服生物活性。JAB-23E73在多个KRAS肿瘤异种移植中亦显示出良好的抗肿瘤疗效。
JAB-23E73向CDE和美国FDA的IND申请分别于2024年6月和2024年8月完成。CDE及美国FDA于2024年9月批准了JAB-23E73的IND申请。首例患者于2024年11月入组。JAB-23E73的剂量递增预期将于2025年下半年完成。
《上市规则》第18A.08(3)条规定的示警声明:本公司无法保证JAB-23E73将能够最终成功开发及营销。建议股东及潜在投资者于买卖我们的股份时保持审慎态度。
JAB-30355
JAB-30355是一种用于治疗携带p53Y220C突变的局部晚期或转移性实体瘤患者的强效口服生物活性小分子p53激活剂。
JAB-30355对p53Y220C突变体蛋白显示出非常高的结合亲和力,并能在很大程度上恢复错误折叠的p53Y220C在结合时的正确折叠和功能,在体外引发细胞凋亡。在体内应用时,具有p53Y220C突变的多个CDX和PDX模型实现了肿瘤消退,例如卵巢癌、胰腺癌、胃╱食管癌、乳腺癌、肺癌等。当与化疗或其他药物联合用药时,发现了协同效应,这表明JAB-30355具有广泛的联合潜力。观察到不同生理条件下具有良好的晶体溶解度和良好的PK特性。
JAB-30355的IND申请已分别于2024年3月及2024年6月获美国FDA及CDE批准。首例患者已于2024年7月在中国入组。剂量递增正在中国及美国进行,预计将于2025年下半年完成。我们是全球第二家拥有临床阶段p53Y220C项目的公司。根据内部比较数据,JAB-30355相较于竞争对手具有更佳的DMPK特性,预测JAB-30355的临床疗效剂量较低。此外,凭藉在美国及中国高效的临床开发能力,我们预见JAB-30355将迅速进入全球市场。
于2024年4月,JAB-30355的临床前数据以海报形式在美国癌症研究协会(AACR)2024年年会上展示。
《上市规则》第18A.08(3)条规定的示警声明:本公司无法保证JAB-30355将能够最终成功开发及营销。建议股东及潜在投资者于买卖我们的股份时保持审慎态度。
JAB-8263
JAB-8263为一种创新、具有选择性且高活性的BET家族蛋白小分子抑制剂,通过控制如c-MYC等癌基因的表达,在肿瘤形成过程中起到关键作用。JAB-8263是一种全球范围内临床阶段的最强效BET抑制剂,可与BRD2、BRD3、BRD4和BRDT结合,生化IC值为0.20至0.99nM。临床前研究表明,当以非常低的剂量给药时,JAB-8263可以50维持80-90%的c-MYC抑制超过48小时。我们正在评估JAB-8263,以治疗多种实体瘤及血液瘤。迄今,JAB-8263与其他在临床开发阶段的BET抑制剂相比已显示出卓越的安全性与耐受性。
我们在加利福尼亚州圣地亚哥举行的2024年第66届美国血液学会(ASH)年会上展示了JAB-8263治疗MF临床试验I期的初步数据。资料显示,JAB-8263具有良好的耐受性,II期推荐剂量为0.3毫克(QD)。JAB-8263单药治疗MF适应症的初步疗效数据令人鼓舞。大多数患者出现脾脏缩小(spleenvolumereduction,SVR)以及总症状评分(totalsymptomscore,TSS)的降低。截至2024年10月17日的数据,已有16名中╱高风险MF患者被纳入研究,其中13名患者接受了至少一次治疗后疗效评估。所有患者24周平均SVR为-19.95%,最佳缓解为-26.16%,两位患者SVR≥35%,以及一位患者SVR为-34.9%,10名患者中有6名(60%)在第24周时TSS下降≥50%,8名患者中有2名(JAK抑制剂经治)的最佳SVR反应分别为-41.2%和-34.9%。6名患者中有3名(50%)(JAK抑制剂经治)治疗第24周TSS达到50。
JAB-8263在实体瘤及血液瘤的剂量递增分别在美国和中国完成。已获得RP2D。目前正在扩大JAB-8263在MF中的剂量。正在探索具有特定生物标誌物的实体肿瘤。
《上市规则》第18A.08(3)条规定的示警声明:本公司无法保证JAB-8263将能够最终成功开发及营销。建议股东及潜在投资者于买卖我们的股份时保持审慎态度。
JAB-2485
JAB-2485能抑制Aurora激酶A的活性,诱导细胞凋亡并抑制肿瘤生长。Aurora激酶A抑制可能使RB缺失肿瘤(如SCLC及TNBC)的患者受益。JAB-2485是临床阶段具有高选择活性的两大口服生物小分子之一,可选择性抑制Aurora激酶A,而无法抑制Aurora激酶B和C。临床前研究表明,JAB-2485对Aurora激酶A的选择性是Aurora激酶B及C的1500倍。JAB-2485对骨髓的抑制作用极小,并具有良好的PK特性。于本公告日期,全球并无商业化的Aurora激酶A抑制剂。
JAB-2485的I/IIa期全球试验正在美国及中国进行。剂量递增将于2025年上半年完成。
单药与化疗的联合疗法正计划扩展。
2024年5月,JAB-2485的临床前数据作为研究文章在美国化学会出版的同行评审学术期刊ACSOmega中发表。
《上市规则》第18A.08(3)条规定的示警声明:本公司无法保证JAB-2485将能够最终成功开发及营销。建议股东及潜在投资者于买卖我们的股份时保持审慎态度。
JAB-BX102
JAB-BX102是针对CD73(为腺苷信号通路涉及的关键蛋白质)的人源化单克隆抗体。JAB-BX102与CD73独特的N端表位结合,直接抑制CD73的酶活性,具有亚纳摩尔IC50值。JAB-BX102能诱导强力内化,快速清除细胞中的CD73。JAB-BX102与ICI(如抗PD-(L)1抗体)联用可导致协同抗肿瘤效果。JAB-BX102为我们首个进入临床阶段的大分子项目。
我们于2022年9月启动JAB-BX102治疗晚期实体瘤患者的I/IIa期剂量递增试验。剂量递增部分的研究已经完成,并已确定JAB-BX102的RP2D剂量。
《上市规则》第18A.08(3)条规定的示警声明:本公司无法保证JAB-BX102将能够最终成功开发及营销。建议股东及潜在投资者于买卖我们的股份时保持审慎态度。
我们的其他IND获批项目
JAB-26766
JAB-26766是一种口服生物利用度小分子PARP7抑制剂,靶向免疫肿瘤信号通路,用于治疗sqNSCLC、卵巢癌及子宫颈癌等多种实体瘤。PARP7在STING下游以TBK1依赖性的方式作为IFN信号的制动器。PARP7通过α-微管蛋白或雄激素受体的作用促进癌细胞的生长。JAB-26766在细胞检测中显示出双位数的纳摩尔效力,对PARP1/2具有超级的选择性。JAB-26766口服给药在小鼠中的较高暴露,导致不同肿瘤模型中具有显著的肿瘤抑制活性。
我们于2023年6月获得CDE对在中国进行I/IIa期晚期实体瘤临床试验的IND批准。
JAB-26766临床前数据已于2024年AACR上以海报形式公佈。
《上市规则》第18A.08(3)条规定的示警声明:本公司无法保证JAB-26766将能够最终成功开发及营销。建议股东及潜在投资者于买卖我们的股份时保持审慎态度。
JAB-BX300
JAB-BX300是一种与LIF结合并通过LIF受体阻止信号传导的单克隆抗体。JAB-BX300的治疗可以通过减少M2巨噬细胞并激活自然杀伤细胞和细胞毒性T淋巴细胞来逆转肿瘤免疫抑制。研究表明,当作为单药疗法或与抗PD-(L)1抗体联合使用时,LIF是治疗KRAS驱动肿瘤(如PDAC或CRC)的具有吸引力的靶点。高水平的血清LIF可能是潜在的生物标誌物,尤其是胰腺癌。
JAB-BX300的IND申请于2023年6月获CDE批准。
《上市规则》第18A.08(3)条规定的示警声明:本公司无法保证JAB-BX300将能够最终成功开发及营销。建议股东及潜在投资者于买卖我们的股份时保持审慎态度。
JAB-24114
JAB-24114是DON的前药,是一种谷氨酰胺底物相关代谢酶的抑制剂,在三羧酸循环、嘌呤、脂质及氨基酸合成通路中发挥重要作用。有别于仅阻断谷氨酰胺转化为谷氨酸的麸醯胺酸酶抑制剂,JAB-24114具有巨大的治疗潜力。作为DON的前药,JAB-24114在血浆中稳定,在GI组织中不活跃。其优先分佈在肿瘤中,在肿瘤中进行生物转化并激活至活性分子DON。
JAB-24114在增强T细胞功能的同时,具有阻断肿瘤营养的独特联合作用。与抗PD-(L)1抗体的协同作用可推动抗肿瘤作用。JAB-24114亦可与SHP2抑制剂或KRAS抑制剂联合使用。
JAB-24114的IND申请已于2023年3月获得CDE批准进行I/IIa期临床试验。
《上市规则》第18A.08(3)条规定的示警声明:本公司无法保证JAB-24114将能够最终成功开发及营销。建议股东及潜在投资者于买卖我们的股份时保持审慎态度。
临床前阶段候选药物
我们的KRASiADC项目
在肿瘤治疗领域,针对KRASG12D的小分子抑制剂的开发迅速增长,众多候选药物进入临床试验阶段。然而,该等抑制剂的临床疗效明显不理想,主要是由于PK特性不佳。在突破传统方法的创新举措中,我们巧妙地将高效小分子KRASG12D抑制剂JAB-22000与抗体结合,从而创建新型KRASG12DiADC项目。该创新策略有助于靶向将KRASG12Di递送至表达肿瘤相关抗原的肿瘤,有效避免直接给药KRASG12Di所面临的PK挑战相关限制。
初步临床前研究显示,该KRASG12DiADC能诱导显著的肿瘤消退,同时维持优异的药代动力学特性及良好的安全性。该ADC平台目前正用于开发多个项目,将KRASG12Di与各种抗体结合,从而实现对KRASG12D突变肿瘤(包括NSCLC、CRC及PDAC)的全面覆盖。
