经营回顾
肿瘤/免疫业务
我们发现、开发、生产及销售用于治疗癌症及免疫疾病的靶向疗法及免疫疗法的活动乃通过一支由约890名科学家及工作人员组成的全面整合的团队,以及一支由约930名员工组成的自有的肿瘤商业团队所进行。
我们已有13种肿瘤候选药物正在临床试验阶段。我们的三种药物(呋喹替尼、索凡替尼及赛沃替尼),已在中国内地获得批准上市,呋喹替尼亦已在美国、欧盟、中国香港和澳门获得批准。我们的第四种候选药物他泽司他已获批准于中国海南先行区、香港及澳门上市使用。
上市产品销售额和黄医药创新肿瘤产品于2024年上半年的市场销售额增长140%(按固定汇率计算为145%)至2.433亿美元(2023年上半年:1.013亿美元),主要得益于FRUZAQLA上市。儘管自2023年第三季度起中国监管方面的挑战依然持续,但在中国的市场销售额仍增长11%(按固定汇率计算为16%)至1.128亿美元。
呋喹替尼(海外商品名:FRUZAQLA,中国商品名:爱优特)结直肠癌是始于结肠或直肠的癌症。根据国际癌症研究机构(IARC)/世界卫生组织(WHO)的数据,结直肠癌是全球第三大常见癌症,在2022年估计有超过190万例新增病例,并造成超过90万人死亡。值得一提的是,据估计2022年在中国、美国、欧洲和日本大约有51.7万、15.3万、53.8万和14.6万新增病例,使其成为在各国名列一、二的常见癌症。儘管早期结直肠癌可以通过手术切除,但转移性结直肠癌领域仍然存在巨大未满足的需求,患者的治疗结果不佳且治疗选择有限。
FRUZAQLA于2023年11月8日获批准用于经治转移性结直肠癌后,武田在48小时内将其在美国推出上市,并在获批一天后就收到首张处方。根据武田的信息显示,该产品的患者接受度良好,超出预期。继2024年4月25日人用药品委员会给出积极意见后,FRUZAQLA于2024年6月20日在欧盟取得批准。其他十几个国家和地区的更多监管注册申请也如期推进中。于2024年上半年,FRUZAQLA在美国的市场销售额达到1.305亿美元(2023年上半年:无)。
在取得美国患者接受度的同时,呋喹替尼于2023年11月16日迅速纳入2023年《NCCN结肠癌临床实践指南》和2023年《NCCN直肠癌临床实践指南》。呋喹替尼亦获结直肠癌领域的另外数个主要治疗指南推荐。这些都将继续推动呋喹替尼在医生和患者中的认知度和使用。
爱优特在中国于2024年上半年的市场销售额达到6,100万美元,较2023年上半年(5,630万美元)增长8%(按固定汇率计算为13%)。根据IQVIA于2024年第二季度进行的一项跟踪研究,爱优特在中国已成为晚期结直肠癌领域领先的治疗方法,在三线经治患者中的占有率达47%。
根据我们与礼来的协议条款,和黄医药管理爱优特在全中国的所有医学讯息沟通、推广以及本地和区域营销活动。我们将礼来向我们支付的占爱优特市场销售额约70-80%的生产收入、服务费及特许权使用费合併入账。于2024年上半年,我们综合入账爱优特收入4,600万美元,相等于市场销售额之75%。
经与中国国家医保局54的谈判后,爱优特继续获纳入国家医保药品目录,并在自2024年1月开始的新的两年期协议内维持与2023年医保药品目录相同的价格。我们相信爱优特与瑞戈非尼(regorafenib)等竞品相比具有明显的差异化优势,市场上近期已出现瑞戈非尼的仿制葯。
2024年1月,爱优特在中国香港获批。这是首个在新的新药注册机制(「1+」机制)下获得批准的药物。
索凡替尼(中国商品名:苏泰达)
苏泰达在2021年于中国上市,用于治疗所有晚期神经内分泌瘤55,我们相信中国每年约新增4万名患者。
2024年上半年市场销售总额增长12%(按固定汇率计算为17%)至2,540万美元(2023年上半年:2,260万美元)。
根据IQVIA于2023年第四季度的跟踪研究报告,苏泰达在神经内分泌瘤治疗领域继续保持其市场地位,以21%的处方份额领先于竞争对手索坦(SUTENT)和飞尼妥(AFINITOR)。
经与中国国家医保局的谈判后,苏泰达继续获纳入国家医保药品目录,并在自2024年1月开始的新的两年期协议内维持与2023年医保药品目录相同的价格。
索凡替尼已获2023年《中华医学会胰腺癌神经内分泌肿瘤规范化诊治共识》及另外四个神经内分泌瘤治疗指南推荐。因此,医生对苏泰达的接受度以及苏泰达的患者可及性不断提高。
赛沃替尼(中国商品名:沃瑞沙)
沃瑞沙是中国首个获批的选择性MET抑制剂,由我们的合作伙伴阿斯利康推出上市并负责销售,用于治疗MET外显子14的非小细胞肺癌患者。中国肺癌患者人数占全世界肺癌患者总数的三分之一以上。全球非小细胞肺癌患者中,其肿瘤伴有MET外显子14的患者约占2%-3%。
沃瑞沙于2024年上半年的市场销售额增长18%(按固定汇率计算为22%)至2,590万美元(2023年上半年:2,200万美元),导致我们综合入账780万美元(2023年上半年:660万美元)的特许权使用费收入以及530万美元(2023年上半年:850万美元)生产收入,受益于2023年3月纳入国家医保药品目录后,2023年上半年渠道库存需求的增加。
市场对MET检测必要性的理解已显着提高,在中国约一半的晚期/复发性非小细胞肺癌新症患者接受了检测。在国家卫生健康委员会《2022年原发性肺癌诊疗指南》及中华医学会肿瘤学分会肺癌学组的《中华医学会肺癌临床诊疗指南》中,沃瑞沙是唯一被列为针对MET外显子14患者推荐的靶向疗法,此外CSCO56的类似指南亦推荐以沃瑞沙作为此类患者的标准疗法。随着MET检测意识和可及性的提高,预计会有更多的患者获处方使用选择性MET抑制剂。
他泽司他(中国海南、香港和澳门、美国及日本商品名:达唯珂)
和黄医药拥有达唯珂在中国的商业权利。其在美国由Epizyme,Inc.(Ipsen57旗下公司)销售,在日本由EisaiCo.,Ltd.销售。于2022年5月,达唯珂的临床急需进口药品申请获海南省卫生健康委员会和海南省药品监督管理局批准,于海南先行区使用,用于治疗某些上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤患者,与FDA已批准的标籤一致。他泽司他获纳入2022版CSCO上皮样肉瘤诊疗指南。超过25名上皮样肉瘤患者于2024年上半年开始接受治疗(2023年上半年:10)。他泽司他获纳入2023版CSCO滤泡性淋巴瘤诊疗指南。海南先行区的销售额增长了40%(按固定汇率计算为46%)至50万美元(2023年上半年:40万美元)。
2024年7月,他泽司他用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤成人患者的新药上市申请已获国家药监局受理并予以优先审评。
2024年5月,达唯珂在中国香港获批。
研究及开发
随着呋喹替尼分别于2023年11月及2024年6月获美国及欧盟批准上市,我们现在拥有在全球市场发现、临床开发创新药物并取得上市批准的成功经验。
我们的战略旨在通过在中国优先考虑后期和注册研究以及在中国以外地区进行合作,以加速建立长期可持续发展的业务的道路。和黄医药将继续针对具有全球差异性的候选药物开展国际性的早期开发项目。
以下概述我们在研候选药物临床试验的最新进展。有关各项研究的更多详细资料,请参阅近期的科学出版物。
赛沃替尼(中国商品名:沃瑞沙)
赛沃替尼为一种强效、高选择性的口服MET抑制剂。通过与阿斯利康的全球合作,赛沃替尼作为单药及联合疗法至今正在约2,600名患者中开展非小细胞肺癌、乳头状肾细胞癌58及胃癌的临床试验。阿斯利康根据相关许可合作协议向和黄医药支付的潜在应付的首付款、开发及批准里程碑付款总额1.4亿美元中,已支付其中8,500万美元。
MET异常是对第一/二代EGFRTKI59以及第三代EGFRTKI(如泰瑞沙)产生耐药性的主要机制。在泰瑞沙治疗后出现疾病进展的患者中,MET异常的发生率约为15-50%。MET扩增和过表达的发生率可能因样品类型、检测方法和使用的测定阈值而异。通过TATTON(NCT02143466)研究及SAVANNAH(NCT03778229)研究,赛沃替尼已在此类患者中开展了广泛的研究。受到上述研究的结果鼓舞,我们已启动了三项III期研究:包括2021年在中国启动的SACHI及SANOVO研究,以及2022年开始入组的SAFFRON全球关键性III期研究。
在因MET扩增或过表达而导致泰瑞沙治疗后疾病进展患者中开展的SAVANNAH全球II期研究已完成患者招募。2023年1月,赛沃替尼与泰瑞沙联合疗法研究获FDA授予快速通道开发项目资格,用于治疗伴有MET过表达及/或扩增(经FDA批准的检测)的既往接受泰瑞沙治疗期间或之后出现疾病进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。我们将评估以SAVANNAH研究为基础在美国寻求加速批准。与其他疗法相比,该联合疗法无需化疗、具有生物标誌物特异性,且通过口服给药,目标是为肺癌患者提供一种能够平衡疗效、安全性和生活质量的治疗选择。
SAFFRON研究旨在评估赛沃替尼与泰瑞沙的联合疗法对比培美曲塞加铂类双药化疗的疗效及安全性。目前已启动大部分计划内的20多个国家的约250个临床中心。
现时,在中国有两项针对伴有MET异常的EGFR突变非小细胞肺癌的注册研究正在进行中,分别为在初治患者中开展的SANOVO研究;以及在既往曾接受任何EGFRTKI一线治疗后疾病进展的患者中开展的SACHI研究,该研究预计将于2024年年内完成患者招募。
MET异常、EGFR野生型非小细胞肺癌在中国的最新进展基于在中国进行的一项针对MET外显子14非小细胞肺癌患者的II期研究的积极结果(NCT02897479),单药疗法已于2021年6月获国家药监局批准。在2024年ELCC上披露了在该患者人群中进行的一项确证性IIIb期研究(NCT04923945)的最终结果,为赛沃替尼作为MET外显子14的初治及经治非小细胞肺癌患者的靶向治疗选择提供了证据。
在初治患者中,独立审查委员会评估的ORR为62.1%(95%CI:51.0-72.3%)63、DCR为92.0%(95%CI:84.1-96.7%)、中位DoR64为12.5个月(95%CI:8.3-15.2)。中位随访20.8个月时,中位PFS为13.7个月(95%CI:8.5-16.6),中位OS尚未达到。
在经治患者中,独立审查委员会评估的ORR为39.2%(95%CI:28.4-50.9%),DCR为92.4%(95%CI:84.2-97.2%),中位DoR为11.1个月(95%CI:6.6-未达到)。中位随访12.5个月时,中位PFS为11.0个月(95%CI:8.3-16.6),中位OS尚未达到。
初治和经治患者均较早出现缓解(到达疾病缓解的时间1.4-1.6个月)。安全性特徵可耐受,没有观察到新的安全信号。最常见的3级或以上药物相关治疗不良事件(5%或以上的患者)为肝功能异常(16.9%)、谷丙转氨酶升高(14.5%)、谷草转氨酶升高(12.0%)、週边水肿(6.0%)及γ-谷氨酰转移酶升高(6.0%)。
于2024年3月,赛沃替尼用于治疗MET外显子14的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的新适应症上市申请已获国家药监局受理。若取得批准,赛沃替尼在中国新的标籤适应症将扩展至覆盖初治患者。
赛沃替尼胃癌:
MET驱动的胃癌预后很差。包括VIKTORY研究在内的赛沃替尼治疗MET驱动胃癌患者(占所有胃癌患者约5%)的多项II期研究已于亚洲开展,并显示出良好的疗效。VIKTORY研究显示赛沃替尼单药治疗MET扩增胃癌患者的ORR为50%。
赛沃替尼单药疗法治疗MET扩增的晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者的II期研究中20名患者中期分析的初步疗效和安全性数据于2023年AACR年会公佈,在伴有MET扩增的患者,尤其是高MET基因拷贝数的患者中显示出令人鼓舞的疗效。在高MET基因拷贝数的16名患者中,经独立审查确认的ORR为50%。4个月时的DoR率为85.7%。最常见的3级或以上治疗相关不良事件65(发生率超过5%)为血小板数量降低、药物过敏、贫血、中性粒细胞减少及肝功能异常。每日两次66剂量方案正在研究中,以进一步评估赛沃替尼在高MET患者中的疗效和安全性。2023年3月,在与国家药监局讨论上述数据后,研究的注册队列已开始患者招募。
赛沃替尼肾癌:
MET是乳头状肾细胞癌的一项主要基因驱动因素。新出现的证据表明,将免疫疗法与MET抑制剂联合使用可增强抗肿瘤活性。乳头状肾细胞癌是肾癌的一种亚型,占患者约15%,目前对于伴有MET驱动突变的肿瘤患者暂无获批治疗方式。赛沃替尼已在乳头状肾细胞癌患者中开展多项全球研究,包括SAVOIR单药疗法研究及CALYPSO联合疗法全球II期研究。上述两项研究均显示出令人鼓舞的结果。CALYPSO试验(NCT02819596)的24个月随访显示,在MET驱动的乳头状肾细胞癌患者中,中位PFS为15.7个月,中位OS为27.4个月。此结果令我们于2021年启动SAMETA全球III期研究。患者招募正在超过20个国家的140多个研究中心开展中。
呋喹替尼(中国商品名:爱优特;海外商品名:FRUZAQLA)
呋喹替尼是一种新型、选择性的口服VEGFR1/2/3激酶抑制剂,旨在提高激酶的选择性以减少脱靶毒性,从而提高功效及耐受性。呋喹替尼作为单药疗法及联合其他疗法,迄今已在约5,800名患者中开展临床试验。除了在中国、美国及欧盟用于经治转移性结直肠癌的首个获批适应症,呋喹替尼和多种检查点抑制剂联合疗法的研究已在进行中。
在中国,呋喹替尼由和黄医药与礼来合作销售。在中国境外,武田拥有呋喹替尼在除中国内地、香港及澳门以外全球范围的针对所有适应症的开发及商业化的独家许可。和黄医药可获得总额可高达11.3亿美元的首付款和里程碑付款,其中包括武田已支付的4.35亿美元。和黄医药亦有权收取基于净销售额的特许权使用费。下表列示呋喹替尼的临床试验概要。
呋喹替尼结直肠癌最新进展:
FRESCO-2研究(NCT04322539)此项在691名患者中进行的双盲、安慰剂对照的全球III期研究的积极结果表明,与安慰剂疗法相比,呋喹替尼疗法在OS和PFS关键次要终点均达到具有统计学意义和临床意义的显着延长。呋喹替尼(美国商品名:FRUZAQLA)于2023年11月获得FDA批准,并继2024年4月欧洲药品管理局人用药品委员会给出积极意见后,亦于2024年6月获欧盟委员会批准。新药上市申请已于2023年9月向日本PMDA提交。
中国香港2024年1月26日,呋喹替尼取得香港药剂业及毒药管理局批准在香港注册使用,用于治疗经治的成人转移性结直肠癌患者。这标誌着呋喹替尼成为新的「1+」新药注册机制自2023年11月1日正式生效以来首个获批在香港注册使用的药物。该机制容许用于治疗严重或罕见疾病的新药,在符合本地临床数据支持等要求,并经本地专家认可新药的适用范围后,须提交一个(而非原来的两个)参考药物监管机构的许可,便可以在香港申请注册。
呋喹替尼胃癌最新进展:
FRUTIGA研究(NCT03223376)此项在中国进行的随机、双盲的III期研究,旨在评估呋喹替尼和紫杉醇联合疗法对比紫杉醇单药疗法二线治疗晚期胃癌,截至2022年7月研究已招募约700名患者。研究的双主要终点是PFS及OS。该研究的PFS终点取得具有统计学和临床意义的获益。儘管OS终点在中位OS上观察到改善,但按照预设的统计计划未取得统计学显着性。
接受呋喹替尼和紫杉醇联合疗法的患者的中位PFS为5.6个月,而接受紫杉醇单药疗法的对照组患者的中位PFS为2.7个月,分层风险比(「HR」)为0.569(p<0.0001)。OS出现数字上的改善但未达统计学意义,中位OS为9.6个月对比8.4个月。两组患者后续接受的抗肿瘤治疗比例不平衡,呋喹替尼和紫杉醇联合疗法组为52.7%,而紫杉醇单药疗法组为72.2%。预设的敏感性分析表明,在没有接受后续抗肿瘤治疗的患者中,OS的改善达到了统计学显着。接受联合疗法的患者的中位OS为6.9个月,而对照组患者则为4.8个月,HR为0.72(p=0.0422)。此外,呋喹替尼在包括ORR、DCR和DoR在内的次要终点亦均观察到具有统计学意义的显着改善。呋喹替尼在FRUTIGA研究中的安全性特徵亦与之前公佈的研究中所观察到的一致。该研究的结果已于2024年2月在美国临床肿瘤学会全体大会系列会议(ASCOPlenary)上公佈,并于2024年6月发表于《自然·医学》。
该新药上市申请已于2023年4月获国家药监局受理。
呋喹替尼检查点抑制剂联合疗法最新进展:
FRUSICA-1注册意向队列:与信迪利单抗联合疗法治疗晚期子宫内膜癌(NCT03903705)含铂全身化疗是中国晚期子宫内膜癌的一线标准治疗。然而,在一线治疗后疾病进展的患者治疗选择有限,且预后仍然很差。该子宫内膜癌队列数据令人鼓舞。我们与国家药监局达成一致,将此队列拓展为II期单臂注册研究,并随后获纳入突破性治疗药物品种。2024年4月,该新药上市申请获国家药监局受理,并获纳入优先审评。
II期研究的结果于2024年ASCO年会上公佈。主要终点是根据RECISTv.1.1标准经独立审查委员会评估的ORR。无论既往是否接受过贝伐珠单抗治疗,该联合疗法在pMMR晚期子宫内膜癌患者中均展现出有意义的疗效改善及可控的安全性特徵。中位随访时间为15.7个月。87名疗效可评估患者的ORR为35.6%,其中包括2例完全缓解。DCR为88.5%,DoR则尚未达到,在九个月的治疗后,80.7%的患者仍处于缓解状态。在98名患者中,中位PFS为9.5个月,中位OS为21.3个月。
FRUSICA-2III期研究:与信迪利单抗联合疗法治疗晚期转移性肾透明细胞癌(NCT05522231)抗血管生成治疗及免疫治疗的联合疗法在一线治疗肾透明细胞癌中已显示带来临床获益。然而,这种联合疗法在二线治疗中带来获益的证据则有限。2023年ASCO年会上公佈的II期研究(NCT03903705)显示在此类患者中的抗肿瘤活性及持久性均令人鼓舞。该探索性研究中呋喹替尼和信迪利单抗的联合疗法治疗转移性肾透明细胞的PFS结果已经公佈。至数据日2022年11月30日,20名经治患者的中位PFS为15.9个月。研究中未观察到新的安全信号。
一项随机、开放标籤、阳性对照的II/III期临床试验于2022年10月启动,旨在评估呋喹替尼和信迪利单抗联合疗法对比阿昔替尼(axitinib)或依维莫司(everolimus)单药疗法用于二线治疗晚期肾细胞癌的疗效和安全性。主要终点是PFS。该项研究的患者招募已于2023年12月完成,共入组234名患者。我们预计将于2024年年底左右公佈顶线结果。
呋喹替尼探索性开发:
在中国,我们对研究者发起的呋喹替尼临床试验项目提供支持,约100项研究正在多种实体瘤类型中展开。数项研究者发起的临床试验结果于2023年ASCO年会、2023年ESMO年会和2024年ASCOGI会议上公佈,其中包括一项呋喹替尼联合研究者所选择的化疗方案用于二线治疗微卫星稳定型(MSS)转移性结直肠癌患者的II期研究的初步结果,以及呋喹替尼单药疗法用于治疗胆管癌和软组织肉瘤。
索凡替尼(中国商品名:苏泰达)
索凡替尼是一种新型的口服酪氨酸激酶抑制剂,可通过抑制VEGFR和FGFR以阻断肿瘤血管生成,并可抑制在调节肿瘤相关巨噬细胞方面起着关键作用的CSF-1R,促进机体对肿瘤细胞的免疫应答。索凡替尼作为单药及联合疗法迄今已在约3,400名患者中开展临床试验,并在中国获批上市。和黄医药目前拥有索凡替尼在全球范围内的权利。
索凡替尼通过抑制血管生成、阻断肿瘤相关巨噬细胞积累并促进效应T细胞渗透到肿瘤的能力,可有助提升PD-1抗体的抗肿瘤活性。多项与PD-1抗体的联合疗法研究显示出令人鼓舞的数据。下表列示索凡替尼的临床试验概要。
索凡替尼与检查点抑制剂联合疗法:
与特瑞普利单抗(toripalimab)联合疗法的II期研究(NCT04169672)该研究纳入了九种实体瘤的患者。上述研究已促使于2021年9月启动首个索凡替尼和PD-1抗体联合疗法的III期研究,即神经内分泌癌的SURTORI-01研究,以及2022年的一项小细胞肺癌的II期研究。
与卡瑞利珠单抗及化疗联合疗法用于初治胰腺导管腺癌的II/III期研究(NCT06361888)该研究是一项多中心、随机、开放标籤、阳性对照的II/III期试验,旨在评估索凡替尼联合卡瑞利珠单抗、白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨对比白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨在既往未接受过全身性抗肿瘤治疗的成人转移性胰腺癌患者中的疗效和安全性。在最初的安全性导入阶段之后,在研究的II/III期阶段或将额外招募500名患者,主要终点是OS。其他终点包括ORR、PFS、DCR、安全性、生活质量、DoR和到达疾病缓解的时间。研究的II期阶段已于2024年5月启动。
该研究展开的部分依据是一项由研究者发起的临床试验(NCT05218889),该研究探索了索凡替尼与卡瑞利珠单抗(一种抗PD-1抗体)和化疗用于一线治疗胰腺癌,其数据已于2024年ASCOGI会议上公佈,中位PFS和OS分别为9.0个月和13.3个月,与之相比,仅接受化疗的对照组则分别为5.8个月和8.6个月。
索凡替尼探索性开发:
在中国,我们为研究者发起的索凡替尼临床试验项目提供支持,涵盖约130项联合疗法及单药疗法研究,用于治疗多种实体瘤。这些研究在我们自主申办的临床试验基础上,探索并回答了重要的医学问题。数项由研究者发起的对索凡替尼与其他药物的联合疗法的临床试验结果于2023年ASCO年会、2023年ESMO年会和2024年ASCOGI会议上公佈,包括与化疗的联合疗法以及与抗PD-1抗体和多种不同的化疗方案的联合疗法用于治疗包括胃/胃食管结合部腺癌和胆管癌在内的多种实体瘤类型。
索乐匹尼布(HMPL-523)
索乐匹尼布是一种新型、选择性的口服Syk抑制剂,用于治疗血液恶性肿瘤和免疫性疾病。Syk是Fc受体和B细胞受体信号传导通路的关键组成部分。迄今为止,索乐匹尼布已在约660名患者中进行临床试验。和黄医药目前拥有索乐匹尼布在全球范围内的所有权利。下表列示索乐匹尼布的临床试验概要。
ESLIM-01研究(NCT05029635)我们已完成一项索乐匹尼布的随机、双盲、安慰剂对照的中国III期研究,研究纳入了188名既往接受过至少一种标准治疗的成人原发免疫性血小板减少症患者。免疫性血小板减少症是一种导致出血风险增加的自身免疫疾病。该研究主要终点是持久应答率。2022年1月,国家药监局就该适应症将索乐匹尼布纳入突破性治疗药物品种。该研究的所有终点已于2023年8月达到,新药上市申请已于2024年1月获国家药监局受理并获纳入优先审评。
III期研究的结果已于2024年6月在EHA2024年年会公佈,并于《柳叶刀·血液病学(TheLancetHaematology)》发表。索乐匹尼布在原发免疫性血小板减少症患者中展现出具有临床意义的快速且持久的持续血小板计数应答,持续应答率为48.4%,而安慰剂组则为零(p<0.0001)。接受索乐匹尼布治疗的患者出现应答的中位时间为1.1周。索乐匹尼布展现出可耐受的安全性特徵,在接受索乐匹尼布治疗的患者中,25.4%出现3级或以上的治疗期间不良事件,而安慰剂组则为24.2%。索乐匹尼布亦显着改善了患者躯体功能和精力/疲劳方面的生活质量(p<0.05)。研究中大部分患者既往都接受过大量治疗,中位既往免疫性血小板减少症治疗线数为四线,且大部分(71.3%)患者既往曾接受过TPO/TPO-RA治疗。进一步的事后亚组分析显示,无论既往的治疗线数或者既往TPO/TPORA治疗情况如何(包括TPO/TPO-RA治疗类型或治疗方案的数量),索乐匹尼布在免疫性血小板减少症患者中均带来一致的临床获益。
ESLIM-02研究(温抗体型自身免疫性溶血性贫血中国II/III期研究,NCT05535933)这是一项随机、双盲、安慰剂对照的II/III期研究,旨在评估索乐匹尼布治疗温抗体型自身免疫性溶血性贫血的疗效、安全性、耐受性和药代动力学。自身免疫性溶血性贫血是由于在自身免疫性紊乱导致产生自身红细胞的抗体,并与红细胞膜上的抗原结合而使红细胞破坏加速。首名患者已于2022年9月入组。该研究的II期部分已达到主要终点,III期研究已于2024年3月启动。
II期研究的结果于2024年EHA年会公佈,索乐匹尼布治疗与安慰剂相比展示出令人鼓舞的血红蛋白(Hb)获益,前8周的整体应答率为43.8%对比0%,24周索乐匹尼布治疗期间(包括从安慰剂交叉的患者)的整体应答率为66.7%。索乐匹尼布亦展现出良好的安全性特徵。
他泽司他
我们与Ipsen旗下公司Epizyme协议进行战略合作,在大中华区(包括中国内地、香港、澳门和台湾)进行他泽司他的研究、开发、生产以及商业化。他泽司他是由Epizyme开发的EZH2抑制剂,已于美国获批用于治疗特定的上皮样肉瘤及滤泡性淋巴瘤患者,并于日本获批用于治疗EZH2基因突变阳性的滤泡性淋巴瘤患者。基于其治疗上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤的ORR和DoR,他泽司他已分别于2020年1月和6月获FDA快速审批用于治疗上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤。迄今为止,他泽司他已在约1,500名患者中进行临床试验。
他泽司他分别在2022年于中国海南先行区、在2023年于中国澳门及于2024年5月于中国香港获批使用。下表列示他泽司他的临床试验概要。
中国II期桥接研究(NCT05467943)基于他泽司他在美国的批准,我们完成了一项中国桥接研究,新药上市申请已于2024年7月获国家药监局受理并获纳入优先审评。
SYMPHONY-1全球Ib/III期联合疗法研究,用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤(NCT04224493)该项由Ipsen领导的SYMPHONY-1研究的Ib期开放标籤部分的ORR为90.9%。在800毫克每日两次的III期临床试验推荐剂量队列中,18个月的PFS及DOR分别估计为94.4%和100%。未出现剂量限制性毒性。III期研究仍在进行中。和黄医药负责该研究在中国进行的部分。
HMPL-453
HMPL-453是一种新型、选择性靶向FGFR1/2/3的口服抑制剂。异常的FGFR信号传导与肿瘤生长、促进血管生成以及对抗肿瘤疗法产生耐药性有关。全球约10%至15%的肝内胆管癌患者患有伴有FGFR2融合的肿瘤。和黄医药目前拥有HMPL-453在全球范围内的所有权利。迄今为止,HMPL-453已在约280名患者中进行临床试验。下表列示HMPL-453的临床试验概要。
肝内胆管癌中国II期研究(NCT04353375)这是一项开放标籤的单臂II期研究,旨在评估HMPL-453用于治疗至少经过一线全身性治疗失败或不耐受,并伴有FGFR2融合/重排的晚期肝内胆管癌患者的疗效和安全性。25名患者的结果于2023年ASCO年会公佈,支持了选择口服每日一次83300毫克作为II期临床试验推荐剂量(ORR为50%)。与国家药监局沟通后,就单药疗法的注册研究设计达成一致,将ORR作为主要终点,并于2023年3月完成首名患者入组。
HMPL-306
HMPL-306是一种新型的IDH1及IDH2酶双重抑制剂。IDH1及IDH2突变是各种类型的血液恶性肿瘤、神经胶质瘤和实体瘤中常见的基因变异,尤其是急性髓系白血病患者。根据美国国家癌症研究所的数据,2023年美国约有20,380例急性髓系白血病新增病例,五年相对生存率为31.7%。据估计到2030年中国急性髓系白血病每年新病例将达到24,200例。和黄医药目前拥有HMPL-306在全球范围内的所有权利。迄今为止,HMPL-306已在约170名患者中进行临床试验。
血液恶性肿瘤中国I期研究(NCT04272957)这是一项两阶段、开放标籤的I期研究,旨在评估HMPL-306治疗伴有IDH1及/或IDH2突变的复发/难治性血液恶性肿瘤患者的安全性、药代动力学、药效学及疗效。剂量扩展阶段的结果已于2024年EHA年会上公佈。II期临床试验推荐剂量确定为第1周期每日一次250毫克,第2周期每日一次150毫克。排除一例非热点突变患者,CR+CRh84率在IDH1突变和IDH2突变患者中分别为26.7%和30.0%。IDH1突变和IDH2突变患者的中位OS分别为13.4个月和13.1个月。在推荐的II期剂量水平下,IDH1和IDH2突变患者的CR+CRh率分别为45.5%和50.0%。当排除FLT3和RAS突变患者时,CR+CRh率上升到50.0%和62.5%。IDH1或IDH2突变患者的中位OS均未达到。
所有59例患者的治疗耐受性良好。98.3%的患者经历至少一次治疗期间不良事件。任何等级患者(至少20%的患者)中最常见的是血小板计数降低(54.2%)、中性粒细胞计数降低(35.6%)、贫血(39.0%)和白细胞计数降低(32.2%)。在支持性治疗后,这些治疗期间不良事件中的大多数可以恢复。8.5%的患者观察到分化综合徵,其中包括6.8%为3级,均未导致治疗停止或死亡。
RAPHAEL(复发/难治性急性髓系白血病中国III期研究NCT06387069)这是一项在约320名患者中开展的多中心、随机、开放标籤的III期注册研究,旨在评估HMPL-306单药疗法用于治疗伴有IDH1和/或IDH2突变的复发/难治性急性髓系白血病的安全性和疗效。研究将与目前的挽救性化疗方案进行对比,主要终点为OS,次要终点则包括无事件生存期和完全缓解率。该研究已于2024年5月启动。
早期研究性候选药物
和黄医药保留HMPL-760、HMPL-295、HMPL-653、HMPL-A83、HMPL-415和HMPL-506在全球范围内的所有权利。
HMPL-295是一种新型ERK抑制剂。ERK是RAS-RAF-MEK-ERK信号级联(MAPK89信号通路)的下游组成部分。RAS-MAPK信号通路在癌症中出现失调,高达半数的癌症中,突变或非遗传事件会过度激活该信号通路。ERK抑制剂有潜力解决或避免RAS、RAF及MEK上游通路抑制带来的原发性或获得性耐药问题。中国I期研究正在进行中,剂量递增阶段结果已于2024年ASCO年会上公佈。
HMPL-760是一种新型、非共价的第三代BTK抑制剂。HMPL-760是一种可长时间结合靶点的高效、选择性和可逆性的BTK(包括野生型和C481S突变型BTK)抑制剂。2022年年初于中国启动的I期研究将涵盖既往接受过或未曾接受含有BTK抑制剂治疗的复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病患者。II期临床试验推荐剂量已确定,正在进行剂量扩展。
HMPL-653是一种新型、选择性及强效的CSF-1R抑制剂,旨在作为单药疗法或与其他药物的联合疗法用于治疗CSF-1R驱动的肿瘤。研究表明,阻断CSF-1R信号通路可以有效调节肿瘤微环境,解除肿瘤免疫抑制,并与其他抗肿瘤疗法如免疫检查点抑制剂发挥协同作用,从而抑制肿瘤。CSF-1R抑制剂有潜力作为联合疗法用于治疗腱鞘巨细胞瘤及多种恶性肿瘤。目前在中国尚未有已获批的CSF-1R抑制剂。中国I期研究正在进行中。
HMPL-A83是一种新型IgG4型人源化抗CD47单克隆抗体。HMPL-A83能够阻断CD47与信号调节蛋白(SIRP)α的结合,并干扰癌细胞用来保护其免受免疫系统攻击的「别吃我」信号。在临床前研究中,HMPL-A83表现出对肿瘤细胞上的CD47抗原的高亲和力,以及对多种肿瘤细胞的强吞噬作用。HMPL-A83还表现出低红细胞结合,且未引起红细胞凝集,意味着造成贫血(一个潜在的关注事项)的风险较低。HMPL-A83在多种动物模型中也表现出强抗肿瘤活性。
HMPL-415是一种新型SHP290变构抑制剂。SHP2在多种细胞信号传导事件中起调控作用,控制新陈代谢、细胞生长、分化、细胞迁移、转录和致癌性转化。它调节关键信号传导事件,包括几种受体酪氨酸激酶下游的RAS/ERK、PI3K/AKT、JAK/STAT和PD-1通路。SHP2表达或活性异常会导致许多发育性疾病以及血液肿瘤和实体瘤。中国I期研究已于2023年7月启动。
HMPL-506是一种新型选择性Menin抑制剂。Menin是一种控制基因表达和细胞信号传导的支架蛋白。MLL重排和NMP1突变在急性髓系白血病中起关键作用。现时的研究表明,在这些MLL和NMP1类型的急性髓系白血病中,抑制Menin相互作用是一种可行的治疗策略,而目前全球范围内尚未有已获批的Menin抑制剂。一项I期研究已于2024年6月启动。
安迪利塞是一种新型、高选择性的口服PI3Kδ91亚型抑制剂,PI3Kδ是B细胞受体信号通路的关键组成部分。我们在中国启动了一项单臂II期注册意向研究用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤患者(NCT04849351),并与国家药监局达成一致,其结果或可用于支持附条件批准。在滤泡性淋巴瘤队列中,主要终点ORR已达到了预设的在此类患者中达到具有临床意义且显着的改善的阈值。然而,根据更近期与国家药监局的讨论,现在明确需要随机研究以支持注册。鉴于不断变化的监管要求,该研究已于2024年上半年终止,我们正在重新评估该候选药物的注册策略。
与创响生物的免疫学合作
我们与创响生物(一家临床开发阶段公司)建立了战略合作伙伴关係,以进一步开发我们自主发现的有潜力用于治疗多种免疫性疾病的创新临床前候选药物。由创响生物投入资金,我们已携手推进两款候选药物进入临床试验。创响生物将候选药物推动进入全球临床开发。继创响生物行使于2021年获授予的选择权后,和黄医药于2024年7月取得占创响生物股份约7.5%(完全稀释)的股份,以换取在全球进一步开发、生产和商业化上述两款候选药物的独家权益。
IMG-007,一种靶向OX40受体的新型拮抗单克隆抗体,并消除了抗体依赖性细胞介导的细胞毒性效应。OX40是肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族的一个刺激性受体成员,主要表达于活化的T细胞上。一项在健康志愿者中进行的I期研究已证明IMG-007是安全的且耐受性良好,并无出现发热或畏寒。超过一个月的较长平均终末半衰期加上有可能更高的安全性,使IMG-007有潜力成为同类最佳的OX40靶向疗法。两项IIa期概念验证研究正在进行中。
IMG-007治疗特应性皮炎(NCT05984784)该研究评估了IMG-007在对局部治疗反应不充分及/或不耐受的中度至重度特应性皮炎成人患者中的安全性、药代动力学和疗效。创响生物于2024年5月公佈了13名美国和加拿大患者的中期数据。治疗在第1週就为EASI92评分较基线带来快速和显着的改善,并且在第4週IMG-007最后一次给药后继续保持持续改善。至第20週时,69%患者的EASI评分改善至少50%。未发生严重不良事件,未发生导致治疗停止的不良事件,未发生治疗期间严重不良事件,也未出现发热或畏寒的报告。研究的最终结果预计将于2024年第三季度公佈。
IMG-007治疗斑秃(NCT06060977)该研究评估了IMG-007治疗头皮脱发50%或以上的斑秃成人患者的安全性和疗效。研究于美国和加拿大11个临床试验中心的29名患者中开展,患者在4週内接受三次给药,并进行24週的随访。该研究已于2024年5月完成入组,预计将于2024年第四季度公佈顶线数据。
IMG-004,一种小分子BTK抑制剂,可以非共价、可逆性的方式与BTK结合。IMG-004专为通常需长期治疗的炎症或自身免疫疾病而设计,具有强效、高选择性和能穿过血脑屏障的特性,有每日一次给药的可能性。在美国健康志愿者中进行的I期单剂量递增和多剂量递增研究中,IMG-004在30至600毫克的单次剂量,以及50毫克至300毫克的10天每日一次剂量下的安全且耐受性良好(NCT05349097)。研究显示IMG-004具有26至37小时的长终末半衰期、药效持续时间长,且未有证据显示出现肝酶升高或出血事件的风险。在多剂量研究种,估计整个给葯间隔内的稳态暴露量已达到至少90%最大抑制浓度(IC90)。数据支持每日一次50毫克的潜在治疗剂量方案。
生产
我们在苏州设有药品生产工厂,为呋喹替尼及索凡替尼提供临床及商业用药。两个向美国市场供应呋喹替尼的药品生产基地已取得资格:即我们在苏州的药品生产工厂和另一个位于瑞士的生产基地。我们位于上海浦东的创新药生产基地,预计将使我们的新葯产能提高五倍以上。我们已提交将该生产基地添加作为现有商品的商业生产基地的申请,并通过了相关的批准前检查。上海生产基地预计将于今年提供首批商业供药。
研究性候选药物索乐匹尼布目前在中国正在监管审评过程中,已通过相关的药物活性成分93和药品生产的批准前检查。