肿瘤/免疫业务
我们发现、开发、生产及销售用于治疗癌症及免疫疾病的靶向疗法及免疫疗法的活动乃通过一支由位于中国上海、苏州、北京及香港以及美国新泽西州的约890名科学家及工作人员组成的全面整合的团队,以及一支由约770名员工组成的自有的肿瘤商业团队所进行。
我们已有13种肿瘤候选药物正处于各个临床试验阶段,其中三种药物(呋喹替尼、索凡替尼及赛沃替尼)已在中国内地获批。截至2024年12月,呋喹替尼亦于美国、欧盟、日本及其他十个地区取得批准。赛沃替尼已于海外完成一项II期研究,其数据已与全球监管机构分享。我们的第四种及第五种候选药物(他泽司他及索乐匹尼布)的中国新药上市申请已获国家药监局受理审评,有待批准。除上述候选药物之外,我们的新药发现及早期开发正专注于推进来自新一代ATTC技术平台的候选药物,目前已有多个分子处于临床前阶段。
上市产品销售额
和黄医药创新肿瘤产品于2024年的市场销售额增长134%(按固定汇率计算为136%)至5.01亿美元(2023年:2.136亿美元),主要得益于FRUZAQLA上市。儘管来自中国监管方面的挑战从2023年第三季度起一直持续,但中国市场销售额仍增长6%(按固定汇率计算为8%)至2.104亿美元(2023年:1.985亿美元)。
我们的中国商业化团队提高了销售效率;整合了市场准入,带来协同效应;并加强了合规体系以应对动荡且竞争激烈的环境。我们在海外的商业化合作伙伴成功在更多地区取得批准,并扩大医保覆盖范围。
呋喹替尼(海外商品名:FRUZAQLA,中国商品名:爱优特)
结直肠癌是起源于结肠或直肠的癌症。根据国际癌症研究机构(IARC)/世界卫生组织(WHO)的数据,结直肠癌是全球第三大常见癌症,2022年新增病例超过190万例,并造成超过90万例死亡。值得一提的是,据估计2022年在中国、美国、欧洲和日本的新增病例分别约为51.7万、15.3万、53.8万和14.6万,成为各地区第一或第二常见的癌症类型。儘管早期结直肠癌可以通过手术切除,但转移性结直肠癌仍然存在巨大未被满足的需求,患者的治疗结果不佳且治疗选择有限。
FRUZAQLA于2023年11月8日获批用于三线治疗结直肠癌后,武田在48小时内将其在美国推出上市。继2024年4月25日人用药品委员会给出积极意见后,FRUZAQLA于2024年6月20日在欧盟获批。其亦于2024年下半年及2025年年初在包括日本在内的十个其他国家获批。2024年12月,西班牙成为欧洲首个将FRUZAQLA纳入公共医疗保障范围的国家。更多监管注册申请以及医保协商正在进行中。据武田称,产品的接受度表现强劲,超出预期。2024年,FRUZAQLA在中国以外的市场销售额达2.906亿美元(2023年:1,510万美元)。上市后仅一年内,FRUZAQLA年销售额就已于2024年10月达到2亿美元的门槛,触发来自武田2,000万美元的里程碑付款。
在取得美国患者接受度的同时,呋喹替尼于2023年11月16日纳入2023年《NCCN结肠癌临床实践指南》和2023年《NCCN直肠癌临床实践指南》。呋喹替尼亦获结直肠癌领域的另外数个主要治疗指南推荐。这些都将继续推动呋喹替尼在医生和患者中的认知度和使用。
爱优特在中国于2024年的市场销售额达到1.15亿美元,较2023年(1.075亿美元)增长7%(按固定汇率计算为9%)。根据我们与礼来的协议条款,和黄医药管理爱优特在中国的所有医学讯息沟通、推广以及本地和区域营销活动。于2024年,我们将礼来向我们支付的生产收入、推广及营销服务收入及特许权使用费中合併入账。于2024年,我们综合入账爱优特收入8,630万美元,相等于市场销售额之75%。
我们相信爱优特与竞品相比具有明显的差异化优势。随著竞品(瑞戈非尼,regorafenib和曲氟尿苷/替匹嘧啶,trifluridine/tipiracil)的仿制药上市,增长有所放缓。根据IQVIA在2024年第二季度进行的一项跟踪研究,爱优特是晚期结直肠癌领域领先的治疗方法,在三线经治患者占有率达47%。2024年12月,爱优特和信迪利单抗的联合疗法获批用于二线治疗pMMR子宫内膜癌。在中国,2020年新增病例子宫内膜癌约82,000例,造成约17,000例死亡。
2024年1月,爱优特在中国香港获批。这是首个通过新的「1+」新药注册机制获批的药物。爱优特随后列入医院管理局药物名册,成为首个获全额资助的创新肿瘤药物。经与中国国家医保局61的谈判后,爱优特继续获纳入国家医保药品目录,并在自2024年1月开始的新的两年期协议内维持与2023年医保药品目录相同的价格。
赛沃替尼(中国商品名:沃瑞沙)
沃瑞沙是中国首个获批的选择性MET抑制剂,由我们的合作伙伴阿斯利康推出上市并负责销售,用于治疗MET外显子14跳变的非小细胞肺癌患者。中国肺癌患者人数占全世界肺癌患者总数的三分之一以上。全球非小细胞肺癌患者中,其肿瘤伴有MET外显子14跳变的患者约占2-3%。
沃瑞沙于2024年的市场销售额下降2%(按固定汇率计算为持平)至4,550万美元(2023年:4,610万美元),从而使我们综合入账特许权使用费收入1,360万美元(2023年:1,380万美元)以及生产收入1,090万美元(2023年:1,510万美元)。随著另外四种MET抑制剂获批并纳入国家医保药品目录,市场竞争加剧令沃瑞沙的短期销售增长受限。生产收入下降是由于2023年纳入国家医保药品目录前渠道提前备货,而2024年的需求回复正常水平所致。
2025年1月,沃瑞沙获国家药监局常规批准用于治疗一线和二线MET外显子14跳变非小细胞肺癌,令市场地位得以巩固。若用于二线治疗伴有MET扩增的EGFR突变非小细胞肺癌的新药上市申请通过优先审评程序取得国家药监局批准,其未来销售有望进一步加速,该适应症较MET外显子14跳变非小细胞肺癌具有更大的潜在市场。MET异常是导致对第一代、第二代、第三代EGFR TKI产生耐药性的一种主要机制。在奥希替尼治疗后出现疾病进展的患者中,约有15-50%的患者伴有MET异常。沃瑞沙继续获纳入医保药品目录,并在自2025年1月开始的新的两年期协议内维持与2024年医保药品目录相同的价格。2025年2月,沃瑞沙通过「1+」新药注册机制于中国香港获批。
索凡替尼(中国商品名:苏泰达)
苏泰达在2021年于中国上市,用于治疗所有晚期神经内分泌瘤,我们相信中国每年约新增4万名患者。
2024年市场销售总额增长12%(按固定汇率计算为14%)至4,900万美元(2023年:4,390万美元)。根据IQVIA于2024年第三季度的跟踪研究报告,苏泰达在神经内分泌瘤治疗领域继续保持其市场地位,以27%的处方份额领先于竞品索坦(SUTENT)和飞尼妥(AFINITOR)。
经与中国国家医保局的谈判后,苏泰达继续获纳入国家医保药品目录,并在自2024年1月开始的新的两年期协议内维持与2023年医保药品目录相同的价格。随著苏泰达获纳入《中国临床肿瘤学会(CSCO)神经内分泌肿瘤诊疗指南(2024版)》、《中国抗癌协会(CACA)神经内分泌肿瘤诊治指南(2024版)》、《索凡替尼临床合理用药中国多学科专家共识(2024版)》及中华医学会(CMA)《胰腺神经内分泌肿瘤规范化诊治共识(2023版)》,医生对苏泰达的接受度及患者对苏泰达的可及性持续提高。
他泽司他(中国海南、香港和澳门、美国及日本商品名:达唯珂)
和黄医药拥有达唯珂在中国的商业权利。其在美国由Ipsen62旗下公司Epizyme,Inc.销售,在日本由EisaiCo.,Ltd.销售。于2022年5月,达唯珂获批于海南先行区63使用,用于治疗某些上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤患者,与FDA64已获批的标签一致。他泽司他现已获纳入四项治疗指南和共识建议:《中国临床肿瘤学会(CSCO)淋巴瘤诊疗指南》、《中国临床肿瘤学会(CSCO)骨与软组织肿瘤诊疗指南》、中国抗癌协会(CACA)《老年滤泡性淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识》和《中国滤泡性淋巴瘤诊断和治疗指南》。儘管尚未获得国家药监局批准或纳入国家医保药品目录,其已获纳入近50个城市的补充医疗保险。截至2024年底,约有29名上皮样肉瘤患者接受治疗(2023年:19名)。
2024年7月,他泽司他用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤成人患者的新药上市申请已获国家药监局受理并纳入优先审评。2024年5月,其在中国香港获批。
研究及开发
随著呋喹替尼于2023年11月和2024年6月相继在美国和欧盟获批,我们现在拥有在全球市场发现、临床开发创新药物并取得上市批准的成功经验。我们的战略旨在通过在中国优先考虑后期和注册研究以及在中国以外地区进行合作,以加速建立长期可持续发展的业务的道路。和黄医药将继续针对具有全球差异性的候选药物开展国际性的早期开发项目。
抗体靶向偶联药物技术平台
2025年1月,我们公佈了自主研发的新一代抗体靶向偶联药物(ATTC)技术平台。在过去三年多里,我们投入大量资源于该新技术平台,未来有望产生多个候选药物。与传统的以细胞毒素为基础的抗体偶联药物(ADC)相比,我们使用靶向小分子取代传统以毒素为基础的有效载荷。因此,不同于传统的抗体偶联药物,ATTC具有与化疗或其他靶向药物联合用药的潜力,这对于前线治疗尤为重要。
这种设计的另一个优势在于可以进一步优化小分子药物的效力,避免因狭窄的治疗窗口带来的限制。通过降低对肿瘤以外组织毒性或脱靶毒性,我们的平台旨在将高效浓度的小分子抑制剂送达目标位置。这有可能在大量有著未被满足需求的适应症中发挥疗效,并使长期用药成为可能。更广泛而言,ATTC平台有潜力整合高分子量的药物作为有效载荷,例如蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)和蛋白互作抑制剂(PPI)。
迄今为止的临床前数据显示,与单克隆抗体和靶向小分子联合疗法相比,ATTC候选药物在多种肿瘤类型中展现出强大的抗肿瘤活性和持久的缓解。用于支持新药临床试验申请的准备工作正在进行中,全球(包括中国)首个临床试验预计将于2025年底启动。
以下概述我们在研候选药物临床试验的最新进展。有关各项研究的更多详细资料,请参阅近期的科学出版物。
赛沃替尼(中国商品名:沃瑞沙)
赛沃替尼为一种强效、高选择性的口服MET抑制剂。通过与阿斯利康的全球合作,赛沃替尼作为单药及联合疗法用于治疗非小细胞肺癌、乳头状肾细胞癌65及胃癌的临床试验正在进行中。在此合作下,阿斯利康已向和黄医药支付了9,100万美元的首付款、开发及批准里程碑付款。
MET异常是导致对第一/二代EGFRTKI以及第三代EGFRTKI(如泰瑞沙)产生耐药性的主要机制。在泰瑞沙治疗后出现疾病进展的患者中,MET异常的发生率约为15-50%,视乎样品类型、检测方法和使用的测定阈值而异。通过TATTON研究(NCT02143466)及SAVANNAH研究(NCT03778229),赛沃替尼已在此类患者中开展了广泛的研究。受到上述研究的结果鼓舞,我们已启动了三项III期研究:包括2021年在中国启动的SACHI及SANOVO研究,以及2022年开始入组的SAFFRON全球关键性III期研究。
SACHI中国III期研究在2024年年底的中期分析中达到主要终点PFS,新药上市申请已于2024年12月获国家药监局受理,并纳入突破性治疗品种和优先审评。SACHI研究评估了赛沃替尼和泰瑞沙的联合疗法对比培美曲塞加铂类的双药化疗用于治疗接受EGFR抑制剂治疗后疾病进展的伴有MET扩增的EGFR突变非小细胞肺癌患者。结果将提交于即将召开的学术会议供发表。
SAVANNAH全球II期研究于2024年10月公佈取得积极结果,展现出高、具临床意义且持久的缓解率。研究中EGFR突变非小细胞肺癌患者由于MET扩增或过表达(定义为IHC90+和/或FISH10+)而在泰瑞沙治疗后疾病出现进展。2023年1月,赛沃替尼和泰瑞沙的联合疗法研究获FDA授予快速通道开发项目资格,用于治疗伴有MET过表达及/或扩增(经FDA批准的检测)的既往接受泰瑞沙治疗期间或之后出现疾病进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。结果将于ELCC年会公佈。与其他治疗方案相比,该联合疗法无需化疗、针对特定的生物标誌物,且通过口服给药,旨在为肺癌患者带来平衡的疗效、安全性和生活质量。我们的合作伙伴阿斯利康正与全球监管机构分享这些数据。
SAFFRON全球III期确证性研究将评估赛沃替尼和泰瑞沙的联合疗法对比培美曲塞加铂类双药化疗的疗效及安全性,目前已启动20多个国家的约250个临床中心,并预计将于2025年下半年完成患者招募。
用于一线治疗伴有MET过表达的EGFR突变患者的SANOVO中国III期研究正在持续入组中。患者接受赛沃替尼联合泰瑞沙治疗,对照组则接受安慰剂联合泰瑞沙治疗。在类似的患者人群中,一项前瞻性、双臂、随机、多中心、由研究者发起的中国II期FLOWERS研究的中期分析结果于2024年WCLC67年会公佈(NCT05163249)。伴有MET过表达或扩增的EGFR突变非小细胞肺癌一线患者接受泰瑞沙单药疗法(患者数量=23)或赛沃替尼和泰瑞沙的联合疗法(患者数量=21)。至数据截止日2024年5月28日,中位随访时间为8.2个月。单药疗法和联合疗法经确认的ORR分别为60.9%和90.5%,DCR68分别为87%和95.2%。PFS数据尚未成熟,但已观察到有利于联合疗法的积极趋势,单药疗法和联合疗法的中位PFS分别为9.3个月和19.6个月,成熟度分别为34.8%和23.8%。
MET外显子14跳变、EGFR野生型非小细胞肺癌在中国的最新进展—基于在中国进行的一项针对经治MET外显子14跳变非小细胞肺癌患者的II期研究的积极结果(NCT02897479),单药疗法已于2021年6月获国家药监局批准。在该患者人群中开展的一项确证性IIIb期研究的最终结果已于2024年ELCC上公佈,为赛沃替尼作为初治或经治的MET外显子14跳变非小细胞肺癌患者的靶向治疗选择提供了依据。
在初治患者中,独立审查委员会评估的ORR为62.1%(95%CI69:51.0-72.3%),DCR为92.0%(95%CI:84.1-96.7%)及中位DoR70为12.5个月(95%CI:8.315.2)。至中位随访时间20.8个月时,中位PFS为13.7个月(95%CI:8.5-16.6),中位OS尚未达到。
在经治患者中,独立审查委员会评估的ORR为39.2%(95%CI:28.450.9%),DCR为92.4%(95%CI:84.297.2%)及中位DoR为11.1个月(95%CI:6.6未达到)。至中位随访时间12.5个月时,中位PFS为11.0个月(95%CI:8.316.6),中位OS尚未成熟。
初治和经治患者均较早出现缓解(到达疾病缓解的时间1.4-1.6个月)。安全性特徵可耐受,没有观察到新的安全信号。最常见的3级或以上药物相关治疗不良事件(5%或以上的患者)为肝功能异常(16.9%)、谷丙转氨酶升高(14.5%)、谷草转氨酶升高(12.0%)、週边水肿(6.0%)及-谷氨酰转移酶升高(6.0%)。
2025年1月,我们收到国家药监局用于初治患者的新适应批准,并将用于经治患者的附条件批准转为常规批准。
赛沃替尼胃癌:
MET驱动的胃癌预后很差。包括VIKTORY(NCT02299648)研究在内的赛沃替尼治疗MET驱动胃癌患者(占所有胃癌患者的约5%)的多项II期研究已于亚洲开展,并显示出良好的疗效。VIKTORY研究显示赛沃替尼单药治疗MET扩增胃癌患者的ORR为50%。
赛沃替尼单药疗法治疗MET扩增的晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者的II期研究20名患者的中期分析的初步疗效和安全性数据显示,在伴有MET扩增的患者尤其是高MET基因拷贝数的患者中展现出令人鼓舞的疗效。在高MET基因拷贝数的16名患者中,经独立审查确认的ORR为50%。4个月时的DoR率为85.7%。最常见的3级或以上治疗相关不良事件71(发生率超过5%)为血小板数量降低、药物过敏、贫血、中性粒细胞减少及肝功能异常。在与国家药监局讨论上述数据后,预计2025年下半年将完成该研究注册队列的患者招募。
赛沃替尼肾癌:
MET是乳头状肾细胞癌的一项主要基因驱动因素。新出现的证据表明,将免疫疗法与MET抑制剂联合使用可增强抗肿瘤活性。乳头状肾细胞癌是肾癌的一种亚型,占患者约15%,目前对于伴有MET驱动突变的肿瘤患者暂无已获批的疗法。赛沃替尼已在乳头状肾细胞癌患者中开展多项全球研究,包括SAVOIR单药疗法(NCT03091192)及CALYPSO联合疗法(NCT02819596)全球II期研究。上述两项研究均显示出令人鼓舞的结果。CALYPSO研究的24个月随访显示,在MET驱动的乳头状肾细胞癌患者中,中位PFS为15.7个月,中位OS为27.4个月。此结果令我们于2021年启动SAMETA全球III期研究,并已于2024年完成140名患者入组。
呋喹替尼(中国商品名:爱优特;海外商品名:FRUZAQLA)
呋喹替尼是一种新型、选择性的口服VEGFR1/2/3激酶抑制剂,旨在提高选择性以限制激酶脱靶活性,从而提高药物暴露并达到持续的靶点抑制。呋喹替尼已作为单药疗法及联合其他疗法开展临床试验。除了在包括中国、美国、欧盟及日本等已获批的首个经治转移性结直肠癌适应症,其亦于2024年12月在中国获批用于二线治疗子宫内膜癌。于2025年3月,一项用于二线治疗肾细胞癌的中国III期研究达到主要终点PFS。
在中国,呋喹替尼由和黄医药与礼来合作销售。武田拥有呋喹替尼在除中国内地、香港及澳门以外全球范围的针对所有适应症的开发及商业化的独家许可。武田已支付4.7亿美元的首付款和里程碑付款。和黄医药正收取基于净销售额的特许权使用费。
呋喹替尼结直肠癌最新进展:
FRESCO-2研究(NCT04322539)此项在691名患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照的全球III期研究的积极结果表明,与安慰剂治疗相比,呋喹替尼疗法在OS和PFS关键次要终点均达到具有统计学意义和临床意义的显著延长。呋喹替尼(海外商品名:FRUZAQLA)于2023年11月获得FDA批准,并于2024年6月获欧盟委员会批准。其亦于2024年下半年及2025年年初在包括日本在内的十个其他国家获批。
FRESCO-2的一项亚组分析结果于2024年ASCO年会上发表。在接受呋喹替尼治疗的患者中,无论患者既往曾接受过瑞戈非尼或是曲氟尿苷/替匹嘧啶治疗,抑或两者皆曾使用过,其中位PFS均十分相似,为3.6至3.8个月,而安慰剂组则为1.7至1.9个月。在OS方面,既往从未接受过瑞戈非尼和曲氟尿苷/替匹嘧啶治疗的患者展现出最长的OS,为9.3个月(安慰剂组:6.6个月),且所有组别的患者均展现出具有统计学意义的显著获益,(呋喹替尼组对比安慰剂组)在既往曾接受过瑞戈非尼治疗的患者中(10.2个月对比8.2个月),在既往曾接受过曲氟尿苷/替匹嘧啶治疗的患者中(7.7个月对比5.1个月),在既往曾接受过瑞戈非尼后再接受曲氟尿苷/替匹嘧啶治疗的患者在(8.5个月对与比4.8个月)。
呋喹替尼检查点抑制剂联合疗法最新进展:
FRUSICA-1研究注册意向队列:信迪利单抗联合疗法用于晚期子宫内膜癌(NCT03903705)含铂全身化疗是中国晚期子宫内膜癌的一线标准治疗。然而,在一线治疗后疾病进展的患者治疗选择有限,且预后仍然很差。该子宫内膜癌队列数据令人鼓舞。我们与国家药监局达成一致,将此队列拓展为II期单臂注册研究,并随后获纳入突破性治疗药物品种。2024年4月,该新药上市申请获国家药监局受理并纳入优先审评。2024年12月,该新药上市申请取得附条件批准。
II期研究的结果已于2024年ASCO年会上公佈。研究主要终点是根据RECISTv.1.1标准经独立审查委员会评估的ORR。无论既往是否接受过贝伐珠单抗治疗,该联合疗法在pMMR晚期子宫内膜癌患者中均展现出有意义的疗效改善及可控的安全性特徵。中位随访时间为15.7个月。87名疗效可评估患者的ORR为35.6%,其中包括2例完全缓解。DCR为88.5%,DoR则尚未达到,在九个月的治疗后,80.7%的患者仍处于缓解状态。在98名患者中,中位PFS为9.5个月,中位OS为21.3个月。
FRUSICA-2III期研究:信迪利单抗联合疗法用于晚期转移性肾细胞癌(NCT05522231)抗血管生成治疗及免疫治疗的联合疗法在一线治疗肾透明细胞癌中已显示带来临床获益。然而,这种联合疗法在二线治疗中带来获益的证据则有限。2023年ASCO年会上公佈的II期研究(NCT03903705)显示在此类患者中的抗肿瘤活性及持久性均令人鼓舞。该探索性研究中呋喹替尼和信迪利单抗的联合疗法治疗转移性肾透明细胞的PFS结果已经公佈。至数据截至日2022年11月30日,20名经治患者的中位PFS为15.9个月。研究中未观察到新的安全信号。
一项随机、开放标签、阳性对照的III期临床试验于2022年10月启动,旨在评估呋喹替尼和信迪利单抗联合疗法对比阿昔替尼(axitinib)或依维莫司(everolimus)单药疗法用于二线治疗晚期肾细胞癌的疗效和安全性。于2025年3月,研究达到其主要终点PFS。该项研究共入组234名患者。
FRUSICA-3III期确证性研究:信迪利单抗联合疗法用于晚期子宫内膜癌(NCT06584032)一项随机、开放标签、阳性对照的III期临床试验,旨在评估呋喹替尼和信迪利单抗的联合疗法对比紫杉醇用于二线治疗pMMR晚期子宫内膜癌的疗效与安全性。研究的主要终点是OS。首名患者已于2024年12月入组。
呋喹替尼胃癌最新进展:
FRUTIGA研究(NCT03223376)此项在中国进行的III期研究,旨在评估呋喹替尼和紫杉醇联合疗法对比紫杉醇单药疗法用于二线治疗晚期胃癌,截至2022年7月研究已纳入约700名患者。接受呋喹替尼和紫杉醇联合疗法的患者的中位PFS为5.6个月,而接受紫杉醇单药疗法的对照组患者的中位PFS为2.7个月,分层风险比(「HR」)为0.569(p<0.0001)。OS出现数字上的改善但未达统计学意义,中位OS为9.6个月对比8.4个月。两组患者后续接受的抗肿瘤治疗比例不平衡,呋喹替尼和紫杉醇联合疗法组为52.7%,而紫杉醇单药疗法组为72.2%。预设的敏感性分析表明,在没有接受后续抗肿瘤治疗的患者中,OS的改善达到了统计学显著。接受联合疗法的患者的中位OS为6.9个月,而对照组患者则为4.8个月,HR为0.72(p=0.0422)。该研究的结果已于2024年2月在美国临床肿瘤学会全体大会系列会议(ASCOPlenary)上公佈,并于2024年6月在《自然医学(NatureMedicine)》上发表。中国新适应症上市申请于2023年4月获国家药监局受理。在评估认为所提交的资料不太可能支持获批后,我们于2024年8月主动撤回了该上市申请。
呋喹替尼探索性开发:
在中国,我们对研究者发起的呋喹替尼临床试验项目提供支持,约100项研究正在多种实体瘤类型中展开。数项研究者发起的临床试验结果于2024年ASCOGI会议、AACR年会、ASCO年会、ESMO73年会及ESMO亚洲年会上公佈,其中包括一项呋喹替尼联合研究者所选择的化疗方案用于二线治疗微卫星稳定型(MSS)转移性结直肠癌患者的II期研究的初步结果,以及呋喹替尼单药疗法用于治疗胆管癌和软组织肉瘤。
索凡替尼(中国商品名:苏泰达)
索凡替尼是一种新型的口服酪氨酸激酶抑制剂,可通过抑制VEGFR和FGFR以阻断肿瘤血管生成,并可抑制在调节肿瘤相关巨噬细胞方面起著关键作用的CSF-1R,促进机体对肿瘤细胞的免疫应答。索凡替尼已作为单药及联合疗法开展临床试验,并在中国获批上市。和黄医药目前拥有索凡替尼在全球范围内的权利。
索凡替尼通过抑制血管生成、阻断肿瘤相关巨噬细胞积累并促进效应T细胞渗透到肿瘤的能力,可有助提升PD-174抗体的抗肿瘤活性。多项与PD-1抗体的联合疗法研究显示出令人鼓舞的数据。
索凡替尼与检查点抑制剂联合疗法:
联合卡瑞利珠单抗及化疗联用于初治胰腺导管腺癌的II/III期研究(NCT06361888)该研究是一项多中心、随机、开放标签、阳性对照的II/III期试验,旨在评估索凡替尼联合卡瑞利珠单抗、白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨对比白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨在既往未接受过全身性抗肿瘤治疗的成人转移性胰腺癌患者中的疗效和安全性。在最初的安全性导入阶段之后,在研究的II/III期阶段或将额外招募500名患者,主要终点是OS。其他终点包括ORR、PFS、DCR、安全性、生活质量、DoR和到达疾病缓解的时间。研究的II期阶段已于2024年11月完成患者招募。
该研究展开的部分依据是一项由研究者发起的临床试验(NCT05218889),该研究探索了索凡替尼和卡瑞利珠单抗(一种抗PD-1抗体)和化疗用于一线治疗胰腺癌,其数据已于2024年ASCOGI会议上公佈,中位PFS和OS分别为9.0个月和13.3个月,与之相比,仅接受化疗的对照组则分别为5.8个月和8.6个月。
索凡替尼探索性开发:
在中国,我们为由研究者发起的索凡替尼临床试验项目提供支持,涵盖约100项联合疗法及单药疗法研究,用于治疗多种实体瘤。这些研究在我们自主申办的临床试验基础上,探索并回答了重要的医学问题。数项由研究者发起的对索凡替尼和其他药物的联合疗法的临床试验结果于2024年ASCOGI会议、AACR年会、ASCO年会、WCLC年会、ESMO年会及ESMO亚洲年会上公佈,包括与化疗的联合疗法以及与抗PD-1抗体和多种不同的化疗方案的联合疗法用于治疗多种实体瘤类型。
索乐匹尼布(HMPL-523)
索乐匹尼布是一种新型、选择性的口服Syk抑制剂,用于治疗恶性血液肿瘤和免疫性疾病。Syk是Fc受体和B细胞受体信号传导通路的关键组成部分。索乐匹尼布已开展临床试验。和黄医药目前拥有索乐匹尼布在全球范围内的所有权利。
ESLIM-01研究(NCT05029635)我们已完成一项索乐匹尼布的随机、双盲、安慰剂对照的中国III期研究,研究纳入了188名既往接受过至少一种标准治疗的成人原发免疫性血小板减少症患者。免疫性血小板减少症是一种导致出血风险增加的自身免疫疾病。该研究主要终点是持续应答率。2022年1月,国家药监局就该适应症将索乐匹尼布纳入突破性治疗药物品种。该研究的所有终点已于2023年8月达到,新药上市申请已于2024年1月获国家药监局受理并纳入优先审评。
III期研究的结果已于2024年6月在EHA2024年年会公佈,并于《柳叶刀·血液病学(TheLancetHaematology)》发表。索乐匹尼布在原发免疫性血小板减少症患者中展现出具有临床意义的快速且持久的持续血小板计数应答,持续应答率为48.4%,而安慰剂组则为零(p<0.0001)。接受索乐匹尼布治疗的患者出现应答的中位时间为1.1週。索乐匹尼布展现出可耐受的安全性特徵,在接受索乐匹尼布治疗的患者中,25.4%出现3级或以上的治疗期间不良事件,而安慰剂组则为24.2%。索乐匹尼布亦显著改善了患者躯体功能和精力/疲劳方面的生活质量(p<0.05)。研究中大部分患者既往都接受过大量治疗,中位既往免疫性血小板减少症治疗线数为四线,且大部分(71.3%)患者既往曾接受过TPO/TPO-RA77治疗。进一步的事后亚组分析显示,无论既往的治疗线数或者既往TPO/TPO-RA治疗情况如何(包括TPO/TPO-RA治疗类型或治疗方案的数量),索乐匹尼布在免疫性血小板减少症患者中均带来一致的临床获益。
同一项研究的长期随访结果已于2024年ASH年会上公佈。至数据截止日2024年1月31日,共179名患者接受了至少一剂索乐匹尼布治疗(AllSov人群),其中包括126名从开始便接受索乐匹尼布治疗的患者,以及53名从安慰剂组转入的患者(P-Sov人群)。两组人群的持续应答率分别为51.4%及43.4%,长期持续应答率分别为59.8%及64.2%,中位累计持续应答时间分别为38.9週及35.1週。在AllSov人群中,54%患者的持续应答时间超过48週,26%的患者持续应答时间超过72週。
ESLIM-02研究:温抗体型自身免疫性溶血性贫血中国II/III期研究(NCT05535933)这是一项随机、双盲、安慰剂对照的II/III期研究,旨在评估索乐匹尼布治疗温抗体型自身免疫性溶血性贫血的疗效、安全性、耐受性和药代动力学。自身免疫性溶血性贫血是由于在自身免疫性紊乱导致产生自身红细胞的抗体,并与红细胞膜上的抗原结合而使红细胞破坏加速。首名患者已于2022年9月入组。该研究的II期部分已达到主要终点,III期研究已于2024年3月启动。
II期研究的结果已于2024年EHA年会公佈,并于《柳叶刀·血液病学(The Lancet Haematology)》发表。索乐匹尼布治疗与安慰剂相比展现出令人鼓舞的血红蛋白(Hb)获益,前8週的整体应答率为43.8%对比0%,在24週索乐匹尼布治疗期间(包括从安慰剂组转入的患者)的整体应答率为66.7%。索乐匹尼布亦展现出良好的安全性特徵。
他泽司他
他泽司他是由Ipsen旗下公司Epizyme开发的EZH2抑制剂,已于美国获批用于治疗特定的上皮样肉瘤及滤泡性淋巴瘤患者,并于日本获批用于治疗EZH2基因突变阳性的滤泡性淋巴瘤患者。该药物在美国由Epizyme销售及在日本由Eisai销售。
我们与Epizyme达成合作协议,在大中华区(包括中国内地、香港、澳门和台湾)进行他泽司他的研究、开发、生产以及商业化。他泽司他分别在2022年于中国海南先行区、在2023年于中国澳门及在2024年5月于中国香港获批使用。
中国II期桥接研究(NCT05467943)基于他泽司他在美国的批准,我们完成了一项中国桥接研究,新药上市申请已于2024年7月获国家药监局受理并纳入优先审评。
SYMPHONY-1全球多中心Ib/III期联合疗法研究,用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤(NCT04224493)该项由Epizyme领导的SYMPHONY-1研究的Ib期开放标签部分的ORR为90.9%。在III期临床试验推荐剂量队列中,18个月的PFS及DOR分别估计为94.4%和100%。未出现剂量限制性毒性。III期研究仍在进行中。Epizyme是SYMPHONY-1研究的申办者,和黄医药正主导开展该研究的中国部分。
HMPL-453(fanregratinib)
HMPL-453是一种新型、选择性靶向FGFR1/2/3的口服抑制剂。异常的FGFR信号传导与肿瘤生长、促进血管生成以及对抗肿瘤疗法产生耐药性有关。全球约10-15%的肝内胆管癌患者患有伴有FGFR2融合的肿瘤。和黄医药目前拥有HMPL-453在全球范围内的所有权利。迄今为止,HMPL-453已在约310名患者中进行临床试验。
肝内胆管癌中国II期研究(NCT04353375)这是一项开放标签的单臂中国II期研究,旨在评估HMPL-453用于治疗至少经过一线全身性治疗失败或不耐受,并伴有FGFR2融合/重排的晚期肝内胆管癌患者的疗效和安全性。25名患者的结果已于2023年ASCO年会公佈,支持了选择口服每日一次78300毫克作为II期临床试验推荐剂量(ORR为50%)。与国家药监局沟通后,我们就单药疗法的注册研究设计达成一致,将ORR作为主要终点。研究已于2025年3月完成患者入组,预计将于2025年公佈数据。
HMPL-306(ranosidenib)
HMPL-306是一种新型的IDH1及IDH2酶双重抑制剂。IDH1及IDH2突变是各种类型的恶性血液肿瘤、神经胶质瘤和实体瘤中常见的基因变异,尤其是急性髓系白血病患者。根据美国国家癌症研究所的数据,2023年美国约有20,380例急性髓系白血病新增病例,五年相对生存率为31.7%。据估计到2030年中国急性髓系白血病每年新病例将达到24,200例。和黄医药目前拥有HMPL-306在全球范围内的所有权利。
RAPHAEL研究:二线治疗复发/难治性急性髓系白血病的中国III期研究(NCT06387069)这是一项在约320名伴有IDH1和/或IDH2突变的复发/难治性急性髓系白血病患者中开展的多中心、随机、开放标签的中国III期研究。研究将与目前的挽救性化疗方案进行对比,主要终点为OS,次要终点则包括无事件生存期和完全缓解率。该研究已于2024年5月启动,并计划纳入约320名患者。
恶性血液肿瘤中国I期研究(NCT04272957)这是一项在伴有IDH1及/或IDH2突变的复发/难治性恶性血液肿瘤患者中开展的两阶段、开放标签的I期研究。剂量扩展阶段的结果已于2024年EHA年会上公佈。II期临床试验推荐剂量确定为第1週期每日一次250毫克,第2週期每日一次150毫克。排除一例非热点突变患者,CR+CRh79率在IDH1突变和IDH2突变患者中分别为26.7%和30.0%。IDH1突变和IDH2突变患者的中位OS分别为13.4个月和13.1个月。在推荐的II期剂量水平下,IDH1和IDH2突变患者的CR+CRh率分别为45.5%和50.0%。当排除FLT380和RAS81突变患者时,CR+CRh率上升到50.0%和62.5%。IDH1或IDH2突变患者的中位OS均未达到。
所有59例患者的治疗耐受性良好。98.3%的患者经历至少一次治疗期间不良事件。各级别治疗期间不良事件(至少20%的患者)中最常见的是血小板计数降低(54.2%)、中性粒细胞计数降低(35.6%)、贫血(39.0%)和白细胞计数降低(32.2%)。在支持性治疗后,这些治疗期间不良事件中的大多数可以恢复。8.5%的患者观察到分化综合徵,其中包括6.8%为3级,均未导致治疗停止或死亡。
早期研究性候选药物
和黄医药拥有以下早期候选药物在全球范围内的所有权利。
HMPL-760是一种新型、非共价的第三代BTK抑制剂。HMPL-760是一种可长时间结合靶点的高效、选择性和可逆性的BTK(包括野生型和C481S突变型BTK)抑制剂。2022年年初于中国启动的I期研究将涵盖既往接受过或未曾接受含有BTK抑制剂治疗的复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病患者。II期临床试验推荐剂量已确定,正在进行剂量扩展。一项在复发/难治性瀰漫性大B细胞淋巴瘤患者中开展的的中国II期随机对照研究已于2024年11月入组首名患者。HMPL-760联合R-GemOx87对比安慰剂联合R-GemOx,研究的主要终点为PFS。
HMPL-506是一种新型选择性Menin抑制剂。Menin是一种控制基因表达和细胞信号传导的支架蛋白。MLL重排和NMP1突变在急性白血病中起关键作用。现时的研究表明,在这些MLL和NMP1类型的急性白血病中,抑制Menin相互作用是一种可行的治疗策略。一项中国I期研究已于2024年6月启动。
HMPL-415是一种新型SHP288变构抑制剂。SHP2在多种细胞信号传导事件中起调控作用,控制新陈代谢、细胞生长、分化、细胞迁移、转录和致癌性转化。它调节关键信号传导事件,包括几种受体酪氨酸激酶下游的RAS/ERK、PI3K89/AKT90、JAK91/STAT92和PD-1通路。SHP2表达或活性异常会导致许多发育性疾病以及血液肿瘤和实体瘤。一项中国I期研究已于2023年7月启动。
HMPL-653是一种新型、选择性及强效的CSF-1R抑制剂,旨在作为单药疗法或与其他药物的联合疗法用于治疗CSF-1R驱动的肿瘤。研究表明,阻断CSF-1R信号通路可以有效调节肿瘤微环境,解除肿瘤免疫抑制,并与其他抗肿瘤疗法如免疫检查点抑制剂发挥协同作用,从而抑制肿瘤。CSF-1R抑制剂有潜力作为联合疗法用于治疗腱鞘巨细胞瘤及多种恶性肿瘤。目前在中国尚未有已获批的CSF-1R抑制剂。中国I期研究已完成患者招募。
HMPL-A83是一种新型IgG4型人源化抗CD47单克隆抗体。HMPL-A83能够阻断CD47与信号调节蛋白(SIRP)的结合,并干扰癌细胞用来保护其免受免疫系统攻击的「别吃我」信号。在临床前研究中,HMPL-A83表现出对肿瘤细胞上的CD47抗原的高亲和力,以及对多种肿瘤细胞的强吞噬作用。HMPL-A83还表现出低红细胞结合,且未引起红细胞凝集,意味著造成贫血的风险较低。HMPL-A83在多种动物模型中也表现出强抗肿瘤活性。一项中国I期研究正在进行中。
HMPL-295是一种新型ERK抑制剂。ERK是RAS-RAF-MEK-ERK信号级联(MAPK93信号通路)的下游组成部分。MAPK信号通路在癌症中出现失调,在高达50%的癌症中,突变或非遗传事件会令该信号通路过度激活。ERK抑制剂有潜力解决或避免RAS、RAF及MEK上游通路抑制带来的原发性或获得性耐药问题。一项中国I期研究正在进行中,剂量递增阶段结果已于2024年ASCO年会上公佈。
与创响生物的免疫学合作
我们与创响生物建立了战略合作,由创响生物投入资金,开发由和黄医药发现的有潜力用于治疗多种免疫疾病的两种新型候选药物(IMG-004和IMG-007)。和黄医药于2024年7月取得占创响生物股份约7.5%(完全稀释)的股份,以换取创响生物在全球进一步开发、生产和商业化上述两款候选药物的独家权益。
2024年12月23日,创响生物和IkenaOncology,Inc.(纳斯达克:IKNA,简称「Ikena」)宣佈签署合併协议,据此,双方预计于2025年年中完成合併(视乎成交条件)。合併完成后,和黄医药将持有该于纳斯达克上市的合併公司的权益。
IMG-007,一种靶向OX40受体的新型拮抗单克隆抗体,并消除了抗体依赖性细胞介导的细胞毒性效应。OX40是肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族的一个刺激性受体成员,主要表达于活化的T细胞上。一项IIa期研究结果已公佈,另一项IIa期研究则已完成患者招募。
IMG-007治疗特应性皮炎(NCT05984784)该研究评估了IMG-007在对局部治疗反应不充分及/或不耐受的中度至重度特应性皮炎成人患者中的安全性、药代动力学和疗效。创响生物于2025年1月公佈了美国和加拿大患者的积极顶线数据。使用IMG-007进行4週治疗后,在第16週时,湿疹面积和严重程度指数(EASI)平均减少了77%,EASI-75反应平均减少了54%。长达24週的炎症标誌物抑制效果持续。IMG-007的皮下制剂表现出较长的半衰期,约为35天。IMG-007的整体耐受性良好,未出现发热或畏寒的报告。IMG-007皮下制剂用于治疗中度至严重特应性皮炎患者的IIb期剂量探索研究计划于2025年第一季度启动。
IMG-007治疗斑秃(NCT06060977)该研究评估了IMG-007治疗头皮脱发50%或以上的斑秃成人患者的安全性和疗效。研究于美国和加拿大的11个临床试验中心的29名患者中开展,患者在4週内接受三次给药,并进行24週的随访。该研究已于2024年5月完成入组,且顶线数据有待公佈。
IMG-004,一种小分子BTK抑制剂,可以非共价、可逆性的方式与BTK结合。IMG-004专为通常需长期治疗的炎症或自身免疫疾病而设计,具有强效、高选择性和能穿过血脑屏障的特性,有每日一次给药的可能性。在美国健康志愿者中进行的I期单剂量递增和多剂量递增研究中,IMG-004在30毫克至600毫克的单次剂量,以及50毫克至300毫克的10天每日一次剂量下的安全且耐受性良好(NCT05349097)。在多剂量研究中,估计整个给药间隔内的稳态暴露量已达到至少90%最大抑制浓度(IC90)。数据支持每日一次50毫克的潜在治疗剂量方案。
生产
我们在苏州设有药品生产工厂,为呋喹替尼及索凡替尼提供临床及商业用药。我们位于上海的新药品生产工厂预计将使我们的创新药产能提高五倍以上。我们所有的临床供药已完成技术转移,目前由上海工厂生产。我们的商业供药亦已逐步转移至新工厂,大大节省了生产成本。
以往需依赖第三方生产的赛沃替尼已于2024年年底在上海工厂完成了首个商业供药批次生产。这标志著上海工厂首次获得商业生产批准并交付产品。我们计划于2025年下半年完成索凡替尼和呋喹替尼的生产场地申请及其提交,为这些商业化产品在上海工厂的商业化生产铺平道路。
我们已为包括美国、欧盟及日本在内的全球市场建立了FRUZAQLA的供应链。两个负责向美国市场供应呋喹替尼的药品生产基地已取得资格:即我们在苏州的药品生产工厂和位于瑞士的另一生产基地。于2024年,两个基地均已成功交付商业供药批次,以供该产品在多个欧盟国家、英国及瑞士上市。
在ATTC候选药物方面,我们的上海工厂已开始生产专门用于新药临床试验申请用途和临床供药的良好生产规范(GMP)等级原料。对于未来的ATTC生产,我们将考虑进一步扩大我们的生产设施及/或通过外部合作以扩大我们的生物制剂产能。
其他业务
其他业务包括药品营销及分销平台,覆盖中国约290个城镇,主要通过合资企业专注于处方药业务。于2024年12月,和黄医药订立协议出售其于上海和黄药业45%的股权,以专注于全球创新药物发现及开发业务。
于2024年,我们的其他业务综合收入减少14%(按固定汇率计算为12%)至2.668亿美元(2023年:3.094亿美元)。和黄医药应占其他业务的综合净收益减少5%(按固定汇率计算为2%)至4,770万美元(2023年:5,030万美元),乃由于2023年12月出售于消费品业务的权益、与新冠肺炎疫情相关的处方药分销销售额下降及来自上海和黄药业的净收益波动所致。
分销业务(与国药控股股份有限公司成立的合资企业,持股51%):向中国第三方制药公司提供服务的收入减少11%(按固定汇率计算为9%)至2.628亿美元(2023年:2.954亿美元),主要由于与新冠肺炎相关的处方药的分销销售额于2024年有所下降所致。此收入并不包括为我们自有产品提供的商业服务。
香港国际仲裁中心于2021年作出最终裁决,就我们的分销业务在中国内地分销思瑞康(SEROQUEL)的权利被终止,裁定绿叶94须向我们的分销业务支付人民币2.532亿元(3,440万美元),及诉讼费与利息(「获赔金额」)。于2022年6月,绿叶就获赔金额提供上限为人民币2.86亿元的银行担保,待其向香港高等法院申请撤销赔偿获赔金额以及后续上诉的申请结果而决定。于2022年7月26日,绿叶撤销获赔金额的申请被高等法院驳回,并需赔偿我们的分销业务相关费用。于2023年6月6日,绿叶提出的上诉聆讯已于香港上诉法院聆讯,现正等待判决结果。
上海和黄药业(与上海医药95成立的非合併合资企业):该自有品牌处方药业务的销售额增长2%(按固定汇率计算为5%)至3.935亿美元(2023年:3.855亿美元),得益于销量增长抵销了为应对潜在的在全国范围实施的集中带量采购而进行的降价影响。我们占合资企业权益小幅下降2%(按固定汇率计算增加1%)至4,650万美元(2023年:4,740万美元),主要是由于新产品的临床试验投资增加。上海和黄药业的主要产品是MUSKARDIA(亦称为麝香保心丸或SXBX丸),一种治疗冠心病的口服血管扩张处方药及于中国在此适应症领域的最大中成处方药。于2024年,销售额增长4%(按固定汇率计算为7%)至3.623亿美元(2023年:3.486亿美元)。麝香保心丸在全中国范围内均可全额报销。
出售上海和黄药业45%股权:和黄医药一直在探索释放上海和黄药业的潜在价值的机会,并将资源专注于我们全球创新药物发现及开发业务上。于2024年12月31日,和黄医药订立两项购股协议,以约6.08亿美元的现金将其于上海和黄药业35%的股权出售予金浦健服96(「金浦健服待售股份」)及其于上海和黄药业10%的股权出售予上海医药。随后,根据购股协议,和黄医药与金浦健服指定的金浦志诚私募97及上海志佰合企业管理98订立购股协议,以分别购买于上海和黄药业25.1247%及9.8753%的股权,合共占全部的金浦健服待售股份。于2025年3月14日,和黄医药向其股东发送了一份股东特别大会的通知和通函,要求其股东于2025年3月31日召开股东特别大会,以供股东批准交易。交易须待若干条件(包括同时完成每份购股协议、取得和黄医药股东批准以及监管批准)获达成(或倘适用,获豁免)后方可作实。
交易完成后和黄医药将保留于上海和黄药业5%的股权及提名一名上海和黄药业董事的权利。和黄医药将有三年的过渡期,于此期间和黄医药有权提名上海和黄药业的总经理,并向金浦志诚私募及上海志佰合企业管理保证上海和黄药业的最低净利润每年增长至少约5%,若未能实现该净利润增长,和黄医药将提供总金额不超过约9,500万美元的补偿。考虑到所售股份的帐面价值和最高总补偿金额的现值,预计和黄医药将录得税前出售收益约4.77亿美元。
